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2016年4月15日 讯 /生物谷BIOON/ –不管是线虫、蝴蝶、小鼠还是人类，都难逃死亡的命运，而且不仅这些有机体有着共同的命运，而且近日一项研究报告指出，这些有机体还共享着部分和死亡率相关的特殊机制，研究者发现，在上述四种物种中，其机体中有46个基因都被相同的FOXO蛋白家族所调节着，而FOXO蛋白家族对于机体老化和长寿至关重要。
这项研究刊登于国际杂志Aging Cell上，来自布朗大学的研究者Ashley Webb说道，本文研究中我们首次鉴别出了FOXO直接作用的一系列靶点，而且这些靶点在进化上具有一定保守性。这些在一系列物种中常见的46个靶向基因在进化上具有一定保守性，而且其在机体代谢、DNA修复以及其它老化的重要过程中都扮演着重要角色；此前研究发现，FOXO基因的调控或突变或可延长或降低每一种有机体的寿命。
在特殊细胞或整个组织中，FOXO会影响单个有机体中的大量基因，而这要远远多于在上述四种有机体中常见的46个靶向基因，而这项研究的目的就是确定和机体老化及长寿关系较为密切的关键基因。Webb表示，很多研究报道了FOXO靶向作用的多个基因，这些研究同时也给我们留下了许多未解答的问题，即这些靶点中的哪些靶点是机体老化和细胞平衡中FOXO的关键效应子？
本文研究中，研究者所鉴别出的基因是FOXO的已知靶点，同时他们还发现了多个新型靶点，这些靶点在此前研究中并未发现，而且在所检测的物种中具有一定的保守性。基于对小鼠机体进行的研究，研究者认为，FOXOs很有可能在人类机体中存在组织特异性的靶点，这就表明，调节FOXO的活性或许会对不同组织产生完全不同的效应，而这就变得尤为重要了，因为影响机体寿命的干预措施或许会对不同组织产生不同的效应。
而最终，利用对FOXO蛋白的理解就可以开发出新型措施来正面影响人类机体的健康和长寿。研究者Webb最后指出，理解机体老化的中央调节子如何在正常情况下发挥作用非常必要，换句话说，如果我们想增强老年人机体的组织功能，我们首先需要知道正常健康的细胞功能，以及为何这些细胞会随着机体老化而变得出现异常。（基因宝jiyinbao.com）
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Characterization of the direct targets of FOXO transcription factors throughout evolution
Ashley E. Webb1,†,*, Anshul Kundaje1 andAnne Brunet1,2,*
FOXO transcription factors (FOXOs) are central regulators of lifespan across species, yet they also have cell-specific functions, including adult stem cell homeostasis and immune function. Direct targets of FOXOs have been identified genome-wide in several species and cell types. However, whether FOXO targets are specific to cell types and species or conserved across cell types and throughout evolution remains uncharacterized. Here, we perform a meta-analysis of direct FOXO targets across tissues and organisms, using data from mammals as well as Caenorhabditis elegans and Drosophila. We show that FOXOs bind cell type-specific targets, which have functions related to that particular cell. Interestingly, FOXOs also share targets across different tissues in mammals, and the function and even the identity of these shared mammalian targets are conserved in invertebrates. Evolutionarily conserved targets show enrichment for growth factor signaling, metabolism, stress resistance, and proteostasis, suggesting an ancestral, conserved role in the regulation of these processes. We also identify candidate cofactors at conserved FOXO targets that change in expression with age, including CREB and ETS family factors. This meta-analysis provides insight into the evolution of the FOXO network and highlights downstream genes and cofactors that may be particularly important for FOXO’s conserved function in adult homeostasis and longevity.