Cell Reports: 致癌基因BRAF突变介导了黑色素瘤的侵袭

 2016年5月31日讯/生物谷BIOON/–恶性黑色素瘤具有很强的侵袭和转移能力，这也是导致大部分患者死亡的根源所在。近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突变，而最常见的突变形式是第600位的缬氨酸被谷氨酸取代，即BRAF^V600E突变，该突变会导致BRAF激酶及其下游信号RAS-RAF-MEK-ERK的持续性激活。黑色素瘤患者发生BRAF^V600E突变后，预后将非常差。虽然BRAF^V600E在肿瘤发生过程中的作用已经被研究很多，但该突变是否在黑色素瘤的侵袭和转移过程中也有重要作用一直备受争议。

该项研究发现BRAF^V600E在促进黑色素瘤侵袭方面具有广泛的作用，可以促进纤维状肌动蛋白(F-actin)和皮层蛋白斑（cortactin）的形成，从而介导细胞膜的凸起和细胞外基质的降解。抑制BRAF^V600E表达可以阻碍黑色素瘤细胞的侵袭。在BRAF^V600E 驱动的小鼠黑色素瘤模型和患者肿瘤组织切片中，BRAF^V600E抑制剂处理会显著降低皮层蛋白斑块的形成。此外，全基因组表达谱分析显示当BRAF^V600E被抑制后，很多与侵袭伪足形成相关的基因表达水平将显著下调。

在探究BRAF^V600E促进肿瘤细胞侵袭的机制过程中，研究者发现BRAF^V600E可以通过激活ERK引起皮层蛋白的磷酸化，从而调控肌动蛋白的动态变化，此外，发现BRAF^V600E也可以通过ERK促进胞吐体亚基Exo70的磷酸化，从而调控基质金属蛋白酶的分泌，促进胞外基质的降解，肌动蛋白丝的形成和胞外基质的降解都有利于细胞的侵袭。(基因宝jiyinbao.com)

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Oncogenic BRAF-Mediated Melanoma Cell Invasion

doi:10.1016/j.celrep.2016.04.073.

Hezhe Lu,1,9 Shujing Liu,2,9 Gao Zhang,3 Lawrence N. Kwong,4 Yueyao Zhu,1 John P. Miller,4 Yi Hu,5 Wenqun Zhong,1Jingwen Zeng,1 Lawrence Wu,3 Clemens Krepler,3 Katrin Sproesser,3 Min Xiao,3 Wei Xu,6 Giorgos C. Karakousis,7Lynn M. Schuchter,6 Jeffery Field,8 Paul J. Zhang,2 Meenhard Herlyn,3 Xiaowei Xu,2,* and Wei Guo1,

Melanoma patients with oncogenic BRAF^V600Emutation have poor prognoses. While the role of BRAF^V600E in tumorigenesis is well established,its involvement in metastasis that is clinically observed in melanoma patients remains a topic of debate.Here,we show thatBRAF^V600Emelanoma cells have extensive invasion activity as assayed by the generation of F-actin and cortactin foci that mediate membrane protrusion, and degradation of the extracellular matrix (ECM). Inhibition of BRAF^V600E blocks melanoma cell invasion.In a BRAF^V600E– driven murine melanoma model or in patients’tumor biopsies,cortactin foci decrease upon inhibitor treatment.In addition,genome-wide expression analysis shows that a number of invadopodiarelated genes are downregulated after BRAF^V600E inhibition.Mechanistically,BRAF^V600E induces phosphorylation of cortactin and the exocyst subunit Exo70 through ERK,which regulates actin dynamics and matrix metalloprotease secretion,respectively.Our results provide support for the role of BRAF^V600E in metastasis and suggest that inhibiting invasion is a potential therapeutic strategy against melanoma.