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2016年7月10日/生物谷BIOON/–科学家们正在开始积累巨大的关于癌症中哪些基因发生突变的数据集，以便允许开发出一种更加系统性的方法实现“精准医疗”。
在一项新的研究中，来自美国韦尔科姆基金会桑格研究所、欧洲生物信息学研究所和荷兰癌症研究所等机构的研究人员比较了病人肿瘤中的基因突变和癌细胞系中的基因突变，然后测试这些癌细胞系对不同治疗性化合物的反应。通过分析这些数据集在哪些地方发生重叠，他们能够开始在较大的规模上预测哪些药物将最佳地抵抗多种癌症。相关研究结果于2016年7月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Landscape of Pharmacogenomic Interactions in Cancer”。
论文共同通信作者作者、韦尔科姆基金会桑格研究所癌症生物学家Mathew Garnett说，“我们所做的过程本质上是一种发现过程。它开始让人们产生新的想法：如何可能利用特异性的药物靶向治疗特定的病人群体。这类型的研究在几年前是不可能完成的，这是因为我们在当时没有对足够多的病人肿瘤进行过测序。”
当开发新的抗癌药物时，人们经常首先在实验室中利用癌细胞系开展研究。
论文共同通信作者作者、韦尔科姆基金会桑格研究所研究员Ultan McDermott说，“你不能够在单个病人体内筛选上百种药物。这是不可能的。但是你能够利用癌细胞系做到这一点—你能够让它们接触这些药物，然后找出它们对哪些药物更加敏感或者不那么敏感。”
然而，这些癌细胞系与在人肿瘤中实际上发生的情形在多大程度上相匹配一直是不清楚的，而且之前利用癌细胞系建立药物反应模型的研究是在相对较小的规模上开展的。
为了在更大规模上开展研究，Garnett、McDermott和他们的同事们分析了来自两个公共数据集—癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）和国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium）—和其他研究的数据，其中这些数据共收集了11000多份肿瘤样品的基因信息。
研究人员随后将这些肿瘤样品与实验室中使用的大约1000种癌细胞系进行比较，以便寻找携带与这些样品相同类型基因突变的癌细胞系，因此可能更加真实地模拟患者对药物作出的反应。McDermott说，“很多癌细胞系确实具有在人类癌症中起着重要作用的分子特征。”
一旦将这些肿瘤样品的基因突变与这些癌细胞系中的突变匹配上，研究人员就寻找能够最好地预测这些癌细胞系对265种不一样的处于不同开发阶段的抗癌化合物所作出的反应的基因突变。这些化合物涉及一系列具有不同作用机制的分子，包括化疗药物、小分子抑制剂、表观遗传调节剂和细胞死亡调节剂。
在肿瘤样品和癌细胞系中都发生的很多突变确实指示着这些癌细胞系是否对不同的化合物作出反应，而且这主要取决于癌症最初是在哪种类型的组织中产生的。McDermott说，“如果你能够鉴定出癌细胞系的临床上重要的特征，并且将这些特征与具有药物反应的那些癌细胞系相关联起来，那么你朝鉴定出可能对患者而言非常重要的药物相互作用的目标上更接近一步。”（生物谷 Bioon.com）
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A Landscape of Pharmacogenomic Interactions in Cancer
Francesco Iorio20, Theo A. Knijnenburg20, Daniel J. Vis20, Graham R. Bignell20, Michael P. Menden20, Michael Schubert, Nanne Aben, Emanuel Gonçalves, Syd Barthorpe, Howard Lightfoot, Thomas Cokelaer17, Patricia Greninger, Ewald van Dyk, Han Chang, Heshani de Silva, Holger Heyn, Xianming Deng18, Regina K. Egan, Qingsong Liu, Tatiana Mironenko, Xeni Mitropoulos, Laura Richardson, Jinhua Wang, Tinghu Zhang, Sebastian Moran, Sergi Sayols19, Maryam Soleimani, David Tamborero, Nuria Lopez-Bigas, Petra Ross-Macdonald, Manel Esteller, Nathanael S. Gray, Daniel A. Haber, Michael R. Stratton, Cyril H. Benes, Lodewyk F.A. Wessels21, Julio Saez-Rodriguez21, Ultan McDermott, Mathew J. Garnett
doi:10.1016/j.cell.2016.06.017
PMC:
PMID:
Systematic studies of cancer genomes have provided unprecedented insights into the molecular nature of cancer. Using this information to guide the development and application of therapies in the clinic is challenging. Here, we report how cancer-driven alterations identified in 11,289 tumors from 29 tissues (integrating somatic mutations, copy number alterations, DNA methylation, and gene expression) can be mapped onto 1,001 molecularly annotated human cancer cell lines and correlated with sensitivity to 265 drugs. We find that cell lines faithfully recapitulate oncogenic alterations identified in tumors, find that many of these associate with drug sensitivity/resistance, and highlight the importance of tissue lineage in mediating drug response. Logic-based modeling uncovers combinations of alterations that sensitize to drugs, while machine learning demonstrates the relative importance of different data types in predicting drug response. Our analysis and datasets are rich resources to link genotypes with cellular phenotypes and to identify therapeutic options for selected cancer sub-populations.