基因君官网
2016年9月7日讯 /生物谷BIOON/ –根据美国心脏病协会的统计，有大约两百七十万美国人存在心房颤动的情况，心房颤动是全世界最常见的心律失常，当心脏的正常节律出现紊乱就会发生心房颤动，导致心跳频率很快且不规则。血液如果不能正常地从心脏喷射出去，就有可能形成血栓，增加中风风险。
最近来自美国芝加哥大学的研究人员发现一个特殊信号途径中的基因存在缺陷就会导致心房颤动的发生。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。
一直以来医生们普遍认为心房颤动是其他心脏疾病的附带影响，但是一些存在心房颤动情况的病人并没有心脏问题，而且并非所有的充血性心力衰竭病人都存在心房颤动问题。有研究表明心房颤动可能受基因影响。
在这项研究中研究人员着重研究了一个叫做Tbx5的基因。虽然该基因在心房颤动中的作用还没有被发现，但是已经知道Tbx5能够控制其他基因表达，在心脏结构和节律中有重要作用。
研究人员在成年小鼠上敲除了Tbx5基因，发现小鼠出现自发性心房颤动，而长久以来科学家们都认为小鼠不会产生原发性心房颤动。利用这个模型系统研究人员通过寻找受Tbx5调节的基因研究了Tbx5的作用。他们发现了大约30个与人类心房颤动有关联的基因，其中大约一半在缺失Tbx5之后出现表达下降，Tbx5能够直接靶向调控其中的一些基因。
研究人员表示：“我们发现受Tbx5调控的下游基因中有一个叫做Pitx2的基因，这两个基因都能够直接控制心脏中的重要节律基因，但是作用相反，并且缺少两者中的任何一个都会增加心房颤动的可能性。”
该研究为精确靶向治疗心房颤动病人提供了可能，研究人员认为更加深入地理解其中的机制以及导致这种疾病的风险基因将显著影响治疗方法的开发。（基因宝jiyinbao.com）
本文系生物谷原创编译整理，欢迎转载！点击 获取授权 。更多资讯请下载生物谷APP.
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf4891
Pitx2 modulates a Tbx5-dependent gene regulatory network to maintain atrial rhythm
Rangarajan D. Nadadur1, Michael T. Broman2, Bastiaan Boukens3,4, Stefan R. Mazurek2, Xinan Yang1, Malou van den Boogaard4, Jenna Bekeny1, Margaret Gadek1, Tarsha Ward5, Min Zhang6,7,8,9,10, Yun Qiao3, James F. Martin6,7,8,9,10, Christine E. Seidman5, Jon Seidman5, Vincent Christoffels4, Igor R. Efimov3, Elizabeth M. McNally11, Christopher R. Weber1 and Ivan P. Moskowitz1,*
Cardiac rhythm is extremely robust, generating 2 billion contraction cycles during the average human life span. Transcriptional control of cardiac rhythm is poorly understood. We found that removal of the transcription factor gene Tbx5 from the adult mouse caused primary spontaneous and sustained atrial fibrillation (AF). Atrial cardiomyocytes from theTbx5-mutant mice exhibited action potential abnormalities, including spontaneous depolarizations, which were rescued by chelating free calcium. We identified a multitiered transcriptional network that linked seven previously defined AF risk loci: TBX5 directly activated PITX2, and TBX5 and PITX2 antagonistically regulated membrane effector genesScn5a, Gja1, Ryr2, Dsp, and Atp2a2. In addition, reduced Tbx5 dose by adult-specific haploinsufficiency caused decreased target gene expression, myocardial automaticity, and AF inducibility, which were all rescued by Pitx2 haploinsufficiency in mice. These results defined a transcriptional architecture for atrial rhythm control organized as an incoherent feed-forward loop, driven by TBX5 and modulated by PITX2. TBX5/PITX2 interplay provides tight control of atrial rhythm effector gene expression, and perturbation of the co-regulated network caused AF susceptibility. This work provides a model for the molecular mechanisms underpinning the genetic implication of multiple AF genome-wide association studies loci and will contribute to future efforts to stratify patients for AF risk by genotype.