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垂体瘤（Pituitary adenomas）是最常见的颅内肿瘤之一，发病率高，并通过压迫垂体组织或过度分泌垂体激素导致患者死亡。目前，垂体瘤的确切发病机制不明，临床诊疗仍存在诸多的瓶颈难题。
为了解决临床诊疗难题，历时3年，复旦大学附属华山医院垂体瘤研究团队领衔，上海交通大学Bio-X中心、美国杜克大学、北京泛生子基因科技有限公司等参与的垂体瘤研究正式完成。该研究是国际上首次涵盖全部垂体瘤亚型的大样本二代测序研究，首次构建出完整的垂体瘤体细胞突变基因图谱，各亚型垂体瘤之间进行了基因通路关联分析，并挖掘出若干垂体瘤今后靶向治疗的潜在药物通路。相关研究于2016年9月27日在线发表于国际著名学术期刊Cell Research（影响因子14.8）。
1、垂体瘤体细胞突变基因谱
图A. 全7种亚型共125例垂体瘤somatic mutation及CNV变化Landscape图谱
此次研究纳入了在华山医院神经外科接受手术治疗的垂体瘤患者共计125例（包括20例GH型、20例ACTH型、20例PRL型、20例GT型、10例TSH型、20例无功能型以及15例多激素混合型）。通过对所有患者肿瘤及外周血进行全外显子对比测序，共发现412个基因突变位点，散布于各个亚型，据此绘制出较完整的垂体瘤体细胞突变基因谱（图A）：
①证实GH型和ACTH型垂体瘤中存在高频的GNAS（54%）和USP8（55%）基因突变
②发现在垂体瘤中重复出现新的NR3C1、MEN1基因突变形式；
③首次发现KIF5A、GRB10、SP100等基因突变在垂体瘤中低频重复出现。同时该研究还首次全面展示了垂体瘤的拷贝数变异（SCNA）情况，发现了染色体大片段缺失（11q13.2、11p15.5、1p36.31、9q34.11、16p13.3、3p21.31）和扩增区域（20q13.33、3p22.3、1q31.3、7q21.11、16q12.2）。
2、垂体瘤各亚型之间的关联性
图B. 基于垂体瘤7种亚型突变通路富集的分子网络图谱
图C. 基于体细胞突变的亚型间远近联系
为了研究垂体瘤各亚型之间的关联性，研究团队又进行了通路富集分析：共发现了Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, insulin 及cAMPsignalings等47条富集通路，ACTH型、GH型、PRL型、多激素混合型和无功能型可通过若干通路相互串联成一个分子网络体系，而GT型和TSH型垂体瘤则通过其他通路相连，另成一个分子网络体系。该现象提示各亚型垂体瘤的遗传学机制存在一定的共性；GT和TSH型垂体瘤的发病机制，就总体而言，有别于其他各亚型垂体瘤（图B、C）。
3、靶向治疗的潜在药物通路
图D. 垂体瘤具有潜在应用价值的7条药物靶向分子通路及潜在靶点基因与药物
为了初步探索垂体瘤治疗的新型药物，研究团队又挖掘出7条垂体瘤靶向治疗的潜在药物通路：cAMP，cell cycle，PI3K-Akt，immune response，MAPK，endocrine 和 Rap1信号传导通路，并通过DrugBank数据库，筛查出48个针对这7条信号传导通路上特异基因突变的靶向药物（图D），其中21个药物已经FDA批准用于临床，28个药物已经分别处于I-III 期的临床试验中。在该组125个病例中，有28%的肿瘤样本中至少含有1个上述信号传导通路中的基因突变。
4、垂体瘤侵袭、耐药和基因突变相关性分析
研究人员对垂体瘤的重要临床表型（侵袭和耐药）和基因突变相关性进行了分析：
①人意外的是，生物学行为貌似”恶性”的巨大侵袭性垂体瘤，其基因突变（含药靶基因、信号通路）的数量和非侵袭性垂体瘤相比，并无显著差异，但GNAS和USP8基因突变，分别与GH型和ACTH型肿瘤的侵袭性/大小呈负相关；
②GNAS突变的GH型肿瘤，普遍显示出对生长抑素类似物的敏感性。
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参考文献：
The genome-wide mutational landscape of pituitary adenomas. Cell Res 2016
其他泛生子合作发表文献：
[1]Exome sequencing identifies somaticgain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas
[2]Genetic landscape of esophageal squamouscell carcinoma
[3]Recurrent gain-of-function USP8 mutationsin Cushing’s disease
[4]TERT promoter mutations contribute to IDHmutations in predicting differential responses to adjuvant therapies in WHOgrade II and III diffuse gliomas
[5]Prevalence of deleterious ATM germlinemutations in gastric cancer patients
[6]Recurrent TERT promoter mutationsidentified in a large-scale study of multiple tumor types are associated withincreased TERT expression and telomerase activation
（生物谷Bioon.com）