基因君官网
2015年4月7日讯 /生物谷BIOON/ –近日，著名国际学术期刊cancer cell在线发表了德国科学家的一项最新研究进展，他们指出之前开发的TRAIL激动剂作为抗肿瘤药物在KRAS突变的癌症中不仅不能抑制肿瘤，反而会促进肿瘤发展，侵袭和转移，研究人员对其中的机制进行了深入研究。
许多癌症携带癌基因KRAS突变，之前对KRAS突变的癌症中介导癌症发展、侵袭和转移的效应因子一直没有得到全面了解。先前一些临床前和临床研究已经证明TRAIL具有促细胞凋亡功能，但在开发TRAIL-R激动剂作为抗肿瘤药物的过程中发现许多肿瘤存在TRAIL-R的高表达，目前TRAIL-R在肿瘤中高表达的生物学功能一直没有得到很好的证明。
在该研究中，研究人员发现癌细胞内源性TRAIL-R信号通路在KRAS突变的癌症中能够驱动癌症进展、侵袭和转移，并对体内Rac-1激活有重要调节作用，这表明TRAIL/TRAIL-R系统的非凋亡相关功能在KRAS突变的癌症中得到了阳性选择。研究人员利用KRAS介导的非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）模型，在癌细胞内特异性敲除TRAIL-R，结果发现能够显著抑制肿瘤生长，阻断癌细胞转移，并通过抑制癌细胞自发性迁移、增殖和侵袭过程延长小鼠存活时间。与此一致的是，TRAIL-R的高水平表达与人类PDAC向淋巴管侵袭相关，也与携带KRAS突变的结肠癌病人恶性程度更高具有相关性。
研究人员指出，TRAIL/TRAIL-R系统可能在促进凋亡抵抗的癌症中发挥了重要作用，这也为许多类型的癌症中出现的TRAIL和TRAIL-R高表达提供了合理解释，因此，在此类癌症中抑制TRAIL/TRAIL-R，而非触发TRAIL/TRAIL-R系统，或许是一个有效的治疗策略。（基因宝jiyinbao.com）
Cancer Cell-Autonomous TRAIL-R Signaling Promotes KRAS-Driven Cancer Progression, Invasion, and Metastasis
Silvia von Karstedt1, Annalisa Conti1, 2, Max Nobis3, Antonella Montinaro1, Torsten Hartwig1, Johannes Lemke1, Karen Legler4, Franka Annewanter4, Andrew D. Campbell3, Lucia Taraborrelli1, Anne Grosse-Wilde5, 6, Johannes F. Coy5, 7, Mona A. El-Bahrawy8, Frank Bergmann9, Ronald Koschny10, Jens Werner11, Tom M. Ganten10, Thomas Schweiger12, 13, Konrad Hoetzenecker13, Istvan Kenessey14, Balazs Hegedüs12, 15, Michael Bergmann12, Charlotte Hauser16, Jan-Hendrik Egberts16, Thomas Becker16, Christoph R?cken17, Holger Kalthoff
Many cancers harbor oncogenic mutations of KRAS. Effectors mediating cancer progression, invasion, and metastasis in KRAS-mutated cancers are only incompletely understood. Here we identify cancer cell-expressed murine TRAIL-R, whose main function ascribed so far has been the induction of apoptosis as a crucial mediator of KRAS-driven cancer progression, invasion, and metastasis and in vivo Rac-1 activation. Cancer cell-restricted genetic ablation of murine TRAIL-R in autochthonous KRAS-driven models of non-small-cell lung cancer (NSCLC) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) reduces tumor growth, blunts metastasis, and prolongs survival by inhibiting cancer cell-autonomous migration, proliferation, and invasion. Consistent with this, high TRAIL-R2 expression correlates with invasion of human PDAC into lymph vessels and with shortened metastasis-free survival of KRAS-mutated colorectal cancer patients.