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今天赛尔基因宣布其口服RNA药物mongersen（GED0301）在一个克罗恩症临床1b试验中显示疗效。这个临床试验中有63名中重度克罗恩患者参与，三组病人使用每日160毫克mongersen（12周mongersen，8周mongersen+4周安慰剂，4周mongersen+8周安慰剂）。12周时37%患者通过内窥镜观察显示至少改善25%，48%患者显示病情消退，但各组没有差别。投资者对此消息反应不一致，赛尔基因股票上扬~1%。
克罗恩症是一种消化道炎症，相对罕见，美国每年新增病人3-4万，现在主要使用注射免疫抑制药物。但有1/3病人对现有药物不响应，注射药物也有使用障碍，所以新型口服药物无论从治疗无应答病人还是应答病人使用方便性角度都有需求。除了mongersen，以辉瑞JAK1/3双抑制剂为代表的口服小分子药物也正在进入这个疾病领域。
Mongersen是一个一代反义RNA（ASO）药物，抑制一个叫做SMAD7蛋白的合成。SMAD7是TGFb抑制剂，而TGFb有免疫抑制功能，所以抑制SMAD7增强TGFb功能，抑制免疫反应，这是生物学里常见的绕口令。Mongersen由爱尔兰制药商Nogra制药开发，两年前被赛尔基因以7.1亿美元收购。Mongersen虽然显示一定疗效，但有人认为改善25%标准太低。另外三组虽然用药时间不同但疗效一样，没有量效关系也令人担忧。这可能是因为ASO的PK/PD关系与小分子不同，也可能是看到的疗效是实验噪音，因为这个试验人数很少。另外还有一些细节没有公布（如各组缓解率），所以今天投资者反应不一。
Mongersen虽然是RNA药物但因这里是针对消化系统疾病，不需系统暴露，所以可以口服。事实上系统暴露可能增加毒副作用风险，所以理论上用RNA药物治疗消化系统疾病是个明智选择。小分子消化道药物为了避免系统暴露通常会加上一个永久电荷如季胺盐。当然因为是细胞内靶点，所以还是必须要通过细胞膜的。如果Mongersen成功会对现在主流的注射药物构成一定威胁，但是和口服小分子药物比可能会有更多的开发障碍。
但是我们非常了解的小分子药物开发多数也以失败告终。新药研发共同的分母是靶点功能的不确定性，如果SMAD7对于免疫反应并无决定作用，无论使用RNA还是小分子药物都无法看到疗效。Mongersen并非第一个用于克罗恩症的ASO。早在20年前Ionis（当时还叫ISIS）就开发一款叫做alicaforsen的针对另一个免疫蛋白ICAM的ASO，但在三期临床失败，现在怀疑是靶点的问题。新技术（如RNA药物）本身的问题和其它开发难题混在一起，令Mongersen这样药物的开发更充满不确定性。（生物谷Bioon.com）