基因君官网12月5日，国际学术期刊Molecular Therapy发表了我所丁秋蓉研究组的最新研究成果“Prevention of Muscle Wasting by CRISPR/Cas9- mediated Disruption of Myostatin In Vivo”。该研究针对肿瘤病人中存在的严重肌肉萎缩病症，提出通过CRISPR在体特异靶向敲除肌肉组织中的肌生成抑制素（myostatin）达到延缓肌肉萎缩的治疗目的。
恶病质（cachexia）可见于多种疾病，其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见。肿瘤恶病质是许多癌症患者（尤其是在疾病晚期阶段）所显示的一种消耗型综合征，表现为尽管有足够的营养摄入，但是仍发生骨骼肌的大量损失（同时伴随有或不伴随脂肪的减少），导致生活质量和生存率的严重下降。
在此项研究中，研究生韦余达等在丁秋蓉研究员的指导下通过SaCRISPR/Cas9针对在恶病质中被激活进而诱导肌肉蛋白降解的myostatin信号通路，通过在体靶向敲除肌肉中的myostatin达到了部分缓解恶病质的效果。选择myostatin作为靶点的主要原因为：1）myostatin信号通路为肌肉生长发育的负调控因素。已发现天然携带myostatin功能缺失突变的自然人，除肌肉系统强壮外，临床上没有发现其他严重不良影响，靶向安全性有所保证；2）前期的系列小鼠和临床试验证明myostatin信号通路在恶病质中起关键作用，而针对myostatin的单抗目前正处在临床试验期（针对胰腺癌病人的恶病质治疗）；3）myostatin主要由肌肉细胞分泌，主要作用方式是自分泌/旁分泌方式，因此局部肌肉微环境中的myostatin浓度降低便能在恶病质发生情形下保留部分肌肉功能。
基于此，韦余达等利用肌肉特异启动子启动SaCas9（staphylococcus aureus cas9）的表达，包装入腺相关病毒载体（AAV）后，通过定点注射小鼠腓肠肌组织靶向小鼠Mstn基因（编码myostatin蛋白），在肿瘤诱导的恶病质小鼠模型中观察到骨骼肌功能的显著恢复（相比未靶向组小鼠，平均骨骼肌重量提高9%，平均抓力提高25%，并且在注射点处切片染色发现肌纤维萎缩得到明显缓解）。研究作为一个验证性实验，提示利用基因编辑特异靶向敲除肌肉组织中的myostatin可以作为防治恶病质的一个潜在基因疗法，而进一步提高体内靶向效率、全面评估靶向安全性将有助于其真正的临床转化。
该研究获得了中科院上海生科院营养所、中山医院、华东师范大学等支持以及中科院百人计划、国家青年千人计划和上海浦江人才计划的相关资助。
论文链接：http://www.nature.com/mt/journal/v24/n9/full/mt2016172a.html
基因编辑特异靶向肌肉组织MSTN治疗恶病质的分子机制