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2017年2月21日讯 /生物谷BIOON/ –最近，澳大利亚儿童癌症研究所的华人科学家Tao Liu带领研究团队在国际学术期刊Cancer Research上发表了一项最新研究进展，他们发现了治疗一种神经母细胞瘤的新潜在靶点。
Myc癌蛋白通过调节其他癌基因的表达发挥促肿瘤形成作用。其靶基因启动子区域的Myc应答元件发生H3K79甲基化是Myc诱导转录激活的严格先决条件，而到目前为止DOT1L是已知的唯一一个能够催化H3K79发生甲基化的组蛋白甲基转移酶。研究人员对该分子是否参与了Myc介导的肿瘤形成和进展进行了研究。
在这项研究中，他们发现N-Myc通过与DOT1L基因的启动子结合能够上调DOT1L的mRNA和蛋白表达。利用shRNA敲低DOT1L的表达能够抑制N-Myc靶基因ODC1和E2F2的mRNA和蛋白表达。DOT1L可以与N-Myc蛋白的Myc Box II结构域结合，敲低DOT1L能够减少组蛋白H3K79的甲基化以及N-Myc蛋白与ODC1和E2F2基因启动子的结合，从而抑制神经母细胞瘤细胞的增殖。
研究人员还发现利用DOT1L小分子抑制剂SGC0946进行处理可以降低H3K79甲基化水平抑制MYCN增强型神经母细胞瘤细胞的增殖。研究人员还利用稳定表达多西环素诱导DOT1L shRNA的神经母细胞瘤细胞构建了异种移植小鼠模型，发现加入多西环素消除DOT1L表达之后能够显著抑制ODC1和E2F2的表达，抑制肿瘤进展并提高小鼠的生存率。
除此之外，他们还发现在人类神经母细胞瘤组织中DOT1L基因的高表达与MYCN,ODC1和E2F2这些基因的表达相关，还与病人的不良生存率独立相关。
总得来说，这些结果表明DOT1L是N-Myc介导靶基因转录激活和神经母细胞瘤发生的一个新的共作用因子，DOT1L抑制剂或可成为治疗MYCN增强型神经母细胞瘤的新药物。（基因宝jiyinbao.com）
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原始出处：
Matthew Wong, et al. The histone methyltransferase DOT1L promotes neuroblastoma by regulating gene transcription. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1663