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2017年10月24日/生物谷BIOON/—一项涉及全球数百名研究人员的重大国际合作鉴定出72种新的导致乳腺癌风险的基因变异。在这些基因变异中，65种是导致乳腺癌易感性的常见变异，另外7种是导致雌激素受体阴性乳腺癌易感性的变异。雌激素受体阴性乳腺癌是一种对激素疗法（如药物三苯氧胺）产生抵抗性的乳腺癌亚型。相关研究结果发表在Nature期刊和Nature Genetics期刊上。
乳腺癌是由大量的基因变异与我们的环境之间发生的复杂相互作用引起的。乳腺癌风险的遗传因素是由于BRCA1和BRCA2等基因中发生的罕见突变组合，这些组合导致了较高的风险患上这种疾病，而且很多更常见的基因变异中的每一种仅会带来很小的风险。这些新鉴定出的乳腺癌风险位点几乎是已知数量的两倍，从而将已知的常见基因变异数量增加到180种左右。
乳腺癌是由大量的遗传变异和我们的环境之间复杂的相互作用引起的。乳腺癌风险的遗传因素是由于BRCA1和BRCA2等基因的罕见变异导致了这种疾病的高风险，以及许多常见的基因变异，这些变异只会带来很小的风险。新发现的危险区域几乎是已知数量的两倍，从而使已知的与乳腺癌相关的已知变异数增加到180左右。
这些发现是OncoArray联盟（涉及来自六大洲的大约300个不同机构的550名研究人员）的研究成果。他们总共分析了275,000名女性的基因数据，其中有146,000名女性被诊断出患上乳腺癌。
作为研究带头人之一的英国剑桥大学Doug Easton教授说，“这些发现极大地增加了我们对乳腺癌遗传基础的理解。除了鉴定出新的基因变异之外，我们也确认了很多我们之前猜测的基因变异。这些基因变异中存在的一些清晰的模式应当有助我们理解为何一些女性更容易患上乳腺癌，以及哪些基因和机制参与其中。”
通过将流行病学数据与来自乳房组织的其他数据相结合，这些研究人员能够对大多数病例作出可信的预测。此外，他们首次证实这些基因经常与在乳腺瘤中发生改变的那些基因（当肿瘤产生时，癌细胞内的DNA会自我发生突变）是一样的。
OncoArray联盟发现的大多数基因变异并不是在基因中发现的，而且在基因组中调节附近基因活性的区域内发现的。当这些研究人员研究这些基因组区域的模式时，他们发现这与参与其他常见疾病易感性的那些区域存在差别。
美国哈佛陈曾熙公共卫生学院Peter Kraft教授说，“考虑到这些研究的规模，我们期待我们会发现很多新的乳腺癌风险变异，但是这些研究更多地告诉我们关于哪些基因参与其中的信息，这揭示出很多之前未曾预料到的导致乳腺癌产生的基因和遗传机制。这应当为未来开展大量研究提供指导。”
大约70%的乳腺癌病例都是雌激素受体阳性的，这意味着很多乳腺癌细胞具有一种特定的蛋白（被称作受体），该受体对雌激素作出反应，促进肿瘤生长。然而，并不是所有的乳腺癌细胞都携带着这种受体，因此，这些乳腺癌病例是雌激素受体阴性的。这些研究鉴定出特异性地与雌激素受体阳性或雌激素受体阴性乳腺癌相关的基因区域，这突出表明这两类乳腺癌存在着生物学差异，它们的产生过程是有差别的。
澳大利亚维多利亚癌症委员会（Cancer Council Victoria）Roger Milne副教授说，“这些发现可能会改善对普通人群和BRCA1入编携带者的风险预测。更好地理解雌激素受体阴性乳腺癌的生物学基础可能会导致人们开发出更加有效的预防措施和治疗方法。”
在这两项研究中发现的这些风险变异是比较常见的：尽管一些变异的携带率为1/100（即每100名女性中就有1人为携带者），但是其他的变异的携带率为50%以上（在参加研究的所有女性当中，有一半以上的人为携带者）。单独而言，每一种变异产生的风险都是适度的；然而，鉴于它们是比较常见的，它们同时存在的影响会成倍地增加，即它们的组合影响是相当可观的。比如，这些研究人员估计有1%的女性的乳腺癌风险比总体人群高3倍以上。如果将基因变异与其他的影响乳腺癌的激素因素和生活方式因素相结合的话，那么这种差异就会更大。
这些研究人员认为这些差异可能足以改变临床实践，比如对具有不同风险的女性进行筛查的方式。在很多国家，女性从50岁开始就接受乳房X线摄影筛查；因家族病史而具有较高风险的女性可以更早地接受筛查，而那些具有特别高风险的女性可通过更加灵敏的核磁共振成像（MRI）来进行筛查。
加拿大拉瓦尔大学Jacques Simard教授说，“来自基因组研究的数据，再结合关于其他已知的风险因素的信息，将有助于更好地开展乳腺癌风险评估，从而有助鉴定出一小部分有意义的具有较高乳腺癌风险的女性。”
“这些女性可能受益于从更年轻的年龄就开展更加严格的筛查，或者利用更加灵敏的筛查技术，及早地检测和预防这种疾病。与此同时，这种个人化信息也将有助于为具有更低风险的女性提供合适的筛查方式。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Kyriaki Michailidou, Sara Lindström, Joe Dennis et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature, Published online 23 October 2017, doi:10.1038/nature24284
2.Roger L Milne, Karoline B Kuchenbaecker, Kyriaki Michailidou et al. Identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer. Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3785
3.Genetic Risk Factors for Breast Cancer Identified
4.Major study of genetics of breast cancer provides clues to mechanisms behind the disease