基因疗法到底走得多快 走了多远？

细胞和基因治疗领域（CGT）近几个月经历了史无前例的进展，这在几年前几乎不可想象。现在是时候暂停一下，回顾一些最近的亮点。

两种嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗产品：诺华（Novartis）的Kymriah和Kite/Gilead的Yescarta，因疗效显着得到FDA批准。

美国FDA顾问团队（和患者）一致推荐Spark Therapeutics的腺相关病毒（AAV2）基因疗法Luxturna用以治疗罕见的失明。该方法通过视网膜下注射病毒进行基因治疗。

来自蓝鸟生物（bluebird Bio）STARBEAM临床试验，体外慢病毒治疗肾上腺脑白质营养不良（CALD）获得持续阳性结果，上个月发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

根据《NEJM》本月发表的一篇论文， AveXis公司的编码SMA1的AAV9病毒在单次剂量给药后显着改善脊髓性肌萎缩症患儿的存活率和运动功能。

这确实是令人兴奋的时刻——创新的步伐似乎令人难以置信。以细胞和基因治疗为基础的活性药物由于其引人注目的临床数据而进入主流视野，几十家大大小小的公司正在推进下一代CGT疗法。现在，有必要反思一下，我们到底走得多快、走了多远。

一夜成名

直到2010年，很少有人能预测到CGT领域能够如此迅速地取得今天的进展。

基因疗法曾经被叫停。1999年，在宾夕法尼亚州佩恩市进行的鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（OTCD）基因治疗试验中，在一名叫做Jesse Gelsinger的患者意外死亡后，AAV基因治疗几乎完全进入停滞状态。大多数早期涉足该领域的私营企业放弃了这个方向，只剩下几个勇敢的学术界研究者继续艰难推动该领域的前行。

在腺病毒载体出现安全危机之后不久，体外逆转录病毒疗法也引起了关注：在第一批患有“泡泡男孩”病（一种严重联合免疫缺陷，SCID）的患者中，部分患者在接受了用逆转录病毒转导的细胞移植后，发展为急性白血病。这些癌症可能是由于逆转录病毒引起的外源基因对基因组的随机整合造成基因功能的破坏而导致的。这导致体外逆转录病毒治疗也被亮了红灯。对该领域的投资兴趣在21世纪的第一个十年里的大部分时间内都十分有限。

在这同一时期，当时已经有将近20年研究历史的CAR-T技术也只有很有限的临床数据：最初的构建体系缺乏正确的配置来满足高效的体内刺激和增殖，而这是有效抗癌所必须的。

成功的苗头在7-10年前出现

2008年，在罕见失明病例中，经眼给药的AAV2临床试验显示出疗效。2009年，具有里程碑意义的《NEJM》论文报导了一项仅有10名患者的小型试验，离体逆转录病毒基因治疗在因腺苷脱氨酶缺失导致的严重联合免疫缺陷（ADA-SCID）的患者中得到了治愈结果，并且安全性更高。2009年末在《科学》杂志上发表的对两名ALD患者的慢病毒给药也报导了积极结果。2010年，关于下一代CAR-T的报导开始出现。2011年8月，一篇《NEJM》论文总结了在宾夕法尼亚进行的CD19 CAR-T治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的病例，结果显示显着阳性。同一个月，纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究人员在《Blood》杂志上发表了10例急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的临床试验数据。

所有这些样本量非常小的研究开始改变CGT领域的势头——滋生了早期的乐观主义。这种乐观主义推动了最初的资助，推动研究持续进展，并开始从学术界到工业界转移。这些积累导致了近年来的投资大潮。

在这一背景下，我们值得反思创新的步伐，因为这些小型研究引起了全世界的关注：CART领域仅仅用了六年就从报导第一个真正有效的患者数据到获得两项FDA批准。对于任何候选药物来说，这都是一个快速的临床周期，而对于一个完全新颖的、前所未有的细胞活性药物来说更是如此。

然而，虽然在某种意义上这种发展速度似乎很快，但在其它一些方面，这一速度在生物技术的历史上也是特别缓慢的。正如Magenta首席执行官Jason Gardner在一年前的博客帖子中所写的那样，CGT领域显然站在了巨人的肩膀上，并从几十年的基础工作中受益。早期的SCID移植工作始于1992年左右；近二十年来一直停留在学术探索和技术验证层面，但最终，体外逆转录病毒细胞疗法Strimvelis在2016年春季在世界上首次得到了治疗ADA-SCID的批准。第一个CAR-T概念是由Zelig Eshhar于1989年在《PNAS》上描述的，距今年CAR-T首次获FDA批准已近30年。

经过几十年的努力，CGT才“一夜成名”。

来自于小样本的强大数据

CGT领域发展史的突出特点是：真正引人注目的早期临床数据有催化作用。药物研发的一个公理就是“伟大的药物很早就崭露头角”，在CGT领域尤其如此。在很多情况下，虽然患者为数不多，但数据已经足够清楚。在存在大量无法治愈的严重疾病的前提下，如果CGT有疗效，人们通常在患者数量不多时也能快速地看到显着结果。在临床研究的后期阶段也是如此：Luxturna的3期临床研究只有21名患者； 而Strimvelis是在完成18名患者的临床研究后被批准的。

这种显着疗效常常是因为病理生理学和基因疗法的作用之间的确切联系：用内源性连续表达基因产物来纠正丢失的基因。早期的外源酶替代突破也强调了这一点。在遗传疾病之外，像CAR-Ts这样的工程细胞可以选择与人体强大的免疫系统联合来攻击癌细胞上的特定抗原。

鉴于这些疗法的复杂性，明确的早期疗效或对生物标志物数据的强大信心，对驱动投资界对CGT的热情是至关重要的。

新兴的离体慢病毒CGT公司AvroBio就是一个很好的例子。该公司成立于2015年，由Atlas Venture提供种子资金并孵化，AvroBio的愿景是通过离体慢病毒干细胞移植治疗，来治愈溶酶体贮积病（LSDs）。AvroBio建立在来自于Jeff Medin和Roscoe Brady（后者是几个LSDs遗传缺陷的发现者），以及Lund大学的Stefan Karlsson和加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的Stephanie Cherqui实验室近二十年的临床前研究基础上。基于法布里病小鼠模型的临床前工作，并与加拿大多中心FACTs小组合作，最近开始了有史以来第一次治疗法布里病的离体慢病毒移植治疗临床试验，患者人数为1人，其初步结果尤为引人注目。

如上图所示，在最近的加拿大罕见病组织（Canadian Organization of Rare Disease， CORD）会议上，在用慢病毒转导的自体CD34阳性细胞移植6个月后，第一名患者的α-半乳糖苷酶A酶活性水平现在完全进入正常范围，在他的整个一生中没有内源性表达的酶。假设酶活性水平与长期结果相关，这似乎是合理的，则该患者可能被治愈。这是法布里病患者社区的激动人心的时刻，也是AvroBio公司的激动时刻，因为其在法布里病，戈谢病，胱氨酸血症和庞贝疾病领域，治愈性的离体慢病毒CGT的组合进展。其中三种疗法将在明年的这个时候进入临床测试。

监管机构也重视这些突破性的数据

CGT领域的高影响力早期临床数据不仅令投资者感到兴奋，监管机构也已经开始认识到这些疗法的力量，特别是在治疗罕见遗传疾病方面。

2017年5月，在美国食品和药品法研究所的年度会议上，CBER主任Peter Marks强调了“治愈21 世纪法案”在推动新工具方面的影响，如再生医学高级疗法（RMAT）指定。最后，RMAT程序将有助于加快新的CGT临床计划，以获得FDA的批准。

此外，Marks继续说，“对于罕见疾病基因治疗试验，即使是无对照的单臂临床研究，如果获得令人瞩目的结果，也可能足以获得批准……”。

考虑到CGT产品涉及新颖的和史无前例的技术——病毒/细胞的制造和处理、以及移植手术—— 让FDA和其他监管机构给出像RMAT的指南，将极大地促进该领域的发展。这些不是传统的药片，它们的临床和监管都将需要新方法和新标准。

值得期待的美国血液学会会议ASH17

即将在2017年12月召开的美国血液学会（ASH）年会预告将突出CGT领域的进展，并加强这些活性药物“主流化”。ASH17摘要清单近期公布，又激起了很多热情。

在CAR-T方面，许多优秀的工程化T细胞疗法在一系列适应症方面取得进展。来自蓝鸟和诺华的BCMA CAR-T 在50-60名合并的患者中继续提供强有力的总体缓解率（ORR）。来自Juno，Novartis和Kite / Gilead等多家CAR-T开发者的更新的DLBCL数据继续显示高总体缓解率。范围广泛的下一代方法，如可切换CAR-T，同种异体CAR-T，以及UNUM制药正在进行的用抗体联合T细胞受体的工程T细胞与利妥昔单抗共同治疗难治性NHL的临床试验（ATTCK-20-2），也让我们拭目以待。

在慢病毒CGT领域，我们看到：在载体（如更好的启动子，构建体）方面的真正改进、更有效的病毒和细胞生产、更高（和更高质量）的细胞剂量——这些都将导致更好的移植效率（即较高的“载体拷贝数”），反映于在造血谱系细胞中存在更多的基因被纠正的细胞。蓝鸟（LentiGlobin）和意大利圣拉斐尔特里松基因疗法研究院SR-TIGET（GLOBE LV）将公布在治疗血液病如地中海贫血方面的数据。蓝鸟在新的镰状细胞病研究中观察到升高的载体拷贝数（VCN），显示出改良的生产方式等的积极影响。此外，SR-TIGIT将突出展示使用新的骨内输送路线（将移植细胞直接注入骨内以获得更高的植入率，更高的VCN）的数据。SR-TIGIT与Bioverativ合作，将展示针对血友病B的肝脏导向的“免疫隐形”体内慢病毒疗法。最后，与细胞移植治疗相关，Magenta Therapeutics将就CD34 + HSC扩增和靶向非遗传毒性调节方案等做多个口头和海报展示，这些都代表了CGT领域发展的重要方向。

获得非常值得肯定的成就，慢病毒治疗领域的两位先驱Luigi Naldini和Marina Cavazzana将在会议上举办讲座。这些信息表明，CGT领域已经进入主流，站在巨人肩上，一夜成名。(生物谷Bioon.com）