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2015年5月29日讯 /生物谷BIOON/ –中科院生物物理所张宏课题组最近在权威期刊Autophagy上发表了题为“The autophagy gene Wdr45/Wipi4 regulates learning and memory function and axonal homeostasis”的研究论文，报告了他们在Wdr45/Wipi4基因在认知和神经退行性改变中所起作用的工作。
研究人员前期工作通过线虫遗传筛选发现epg-6基因是一个重要的多细胞生物特有的自噬基因，这一基因在哺乳动物中对应的同源基因为WDR45/WIPI4基因。WDR45基因编码一个含有WD40重复序列的PtdIn(3)P结合蛋白。人类遗传学研究发现WDR45的基因突变可以引起一种神经退行性疾病——BPAN（beta-螺旋蛋白相关的神经退行性疾病），这种疾病是NBIA（伴随铁聚积的神经退行性疾病）的一种亚型。
为了研究WDR45基因在哺乳动物中的功能，张宏课题组构建了神经系统特异性敲除Wdr45基因的小鼠（Nes-Wdr45fl/Y小鼠）。Wdr45基因敲除小鼠会出现运动协调性降低，并且学习记忆功能严重受损。组织病理和免疫组化研究发现Wdr45基因敲除小鼠脑内出现严重轴突水肿，并伴有大量嗜酸性小体聚积。还发现Wdr45基因敲除小鼠的自噬通路受到抑制，在神经元和水肿的轴突中自噬底物SQSTM1和ubiquitin明显累积。通过研究发现，Nes-Wdr45fl/Y小鼠出现部分与BPAN患者类似的表型，包括认知障碍和轴突稳态失衡。因此该项研究有助于进一步了解BPAN的发病机制，同时也有助于深入研究自噬在维持轴突稳态中的作用。（基因宝jiyinbao.com）
生物谷推荐的英文摘要：
Autophagy DOI:10.1080/15548627.2015.1047127
The autophagy gene Wdr45/Wipi4 regulates learning and memory function and axonal homeostasis
WDR45/WIPI4, encoding a WD40 repeat-containing PtdIns(3)P binding protein, is essential for the basal autophagy pathway. Mutations in WDR45 cause the neurodegenerative disease beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN), a subtype of NBIA. We generated CNS-specific Wdr45 knockout mice, which exhibit poor motor coordination, greatly impaired learning and memory, and extensive axon swelling with numerous axon spheroids. Autophagic flux is defective and SQSTM1 (sequestosome-1)/p62 and ubiquitin-positive protein aggregates accumulate in neurons and swollen axons. Nes-Wdr45fl/Y mice recapitulate some hallmarks of BPAN, including cognitive impairment and defective axonal homeostasis, providing a model for revealing the disease pathogenesis of BPAN and also for investigating the possible role of autophagy in axon maintenance.