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2018年1月28日/生物谷BIOON/—在美国，每750名出生的婴儿中，大约就有1人患有某种颅面畸形，约占所有出生缺陷的三分之一。
很多颅面缺陷是由“管家”基因发生的突变引起的，其中管家基因是细胞中的基本功能（如蛋白合成，DNA复制）所必需的。身体中的所有细胞都需要这些基因，因此科学家们长期以来一直想要知道为何这些突变会在面部组织中特异性地产生缺陷。
如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和斯坦福大学的研究人员现发现一种这样的突变导致在特雷彻-柯林斯综合征（Treacher-Collins Syndrome）中观察到的面部畸形，其中特雷彻-柯林斯综合征在婴儿中的发病率为1/150000～1/2500，导致未充分发育的面部组织，特别是在下颚和面颊。相关研究结果于2018年1月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Tissue-selective effects of nucleolar stress and rDNA damage in developmental disorders”。论文通信作者为斯坦福大学化学与系统生物学系教授Joanna Wysocka。
这些研究人员发现形成脸部的胚胎细胞对这种突变更为敏感，这是因为作为对应激作出的反应，它们更容易激活一种诱导细胞死亡的通路。该通路受到一种被称作p53的蛋白的调节。这些新的发现首次表明科学家们确定了在胚胎发育期间，管家基因中的突变在如何产生组织特异性的影响。
论文第一作者、麻省理工学院生物学助理教授 Eliezer Calo说，“我们能够在分子水平上降低用于制造所有细胞中的核糖体的通用调节因子存在的问题如何导致特定的细胞类型出现缺陷。”
从突变到疾病
特雷彻-柯林斯综合征是由编码聚合酶的组装和功能所需的蛋白的基因发生突变引起的。这些被称为TCOF1、POLR1C和POLR1D的蛋白负责转录组成核糖体的蛋白的编码基因。核糖体对所有的细胞都是至关重要的。
Calo说，“我们试图理解的问题是，当身体中的所有细胞都需要核糖体发挥作用时，制造核糖体所需的组分发生突变如何导致颅面缺陷呢？在这些情况下，你会期待身体中的所有细胞类型将会同样地受到影响，但实际情形并非如此。”
在胚胎发育期间，这些突变特别影响一类形成面部的被称作颅神经嵴细胞的胚胎细胞。这些研究人员已知道这些突变会破坏核糖体的形成，但他们并不知道这是如何精确发生的。为了研究这个过程，他们对斑马鱼和非洲爪蟾的幼体进行基因改造，从而表达含有这些突变的蛋白。
他们的实验揭示出这些突变导致一种被称作DDX21的酶的功能受损。当DDX21从DNA上脱落下来时，编码核糖体蛋白的基因并不被转录，因此核糖体缺失它们的关键组分，不能都正常地发挥功能。然而，这种DDX21缺失仅发生在对p53活化高度敏感的细胞中，包括颅神经嵴细胞。Calo说，这些细胞随后经历程序性细胞死亡，从而导致在特雷彻-柯林斯综合征中观察到的面部畸形。
其他的胚胎细胞，包括其他的形成神经和身体其他部分（如结缔组织）的神经嵴细胞类型，并不受到DDX21缺失的影响。
DNA损伤的作用
这些研究人员还发现，POLR1C和POLR1D中的突变也会导致编码组成核糖体的一些RNA分子的DNA片段遭受损伤。这种DNA损伤的水平与单个幼体中观察到的畸形严重度存在着密切的关联性，而且相比于POLR1D中的突变，POLR1C中的突变导致更多的DNA损伤。他们认为在DNA损伤方面存在的这些差异可能解释着为何特雷彻-柯林斯综合征的严重度能够在不同人体之间存在着很大的差异。
Calo实验室当前正在研究为何受到影响的细胞在这些特定的序列中存在着更高水平的DNA损伤。这些研究人员还在寻找能够通过让这些颅神经嵴细胞更能抵抗p53诱导的细胞死亡来潜在地阻止颅面缺陷的化合物。这样的药物干预可能会产生很大的影响，但在胚胎发育早期就必须要有针对性，这是因为颅神经嵴细胞开始形成的组织层将在人类胚胎发育大约三周后变成面部。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Eliezer Calo, Bo Gu, Margot E. Bowen et al. Tissue-selective effects of nucleolar stress and rDNA damage in developmental disorders. Nature, Published online: 24 January 2018, doi:10.1038/nature25449