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2018年2月3日/生物谷BIOON/—我们身体中的所有细胞都含有相同的遗传信息，都来源于单个受精卵。当这个初始的细胞在胎儿发育期间增殖时，它的子细胞变得越来越特化。这个被称作细胞分化的过程产生各种细胞类型，如神经细胞、肌肉细胞或血细胞，它们具有不同的形态和功能，并组成组织和器官。这种相同的基因蓝图如何能够导致这种多样性？答案就在于基因在发育
过程中的开启或关闭方式。
来自美国劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员一直在研究在基因水平上起作用从而产生不同细胞类型的分子。其中的一些分子是一种被称作多梳抑制复合物2（Polycomb Repressive Complex
2, PRC2）的蛋白复合物，其中PRC2参与“沉默”基因，这种沉默使得它们不被解码遗传信息的细胞机器“读取”，从而有效地让遗传信息保持在“关闭”状态。
在两项新的研究中，由劳伦斯伯克利国家实验室分子生物物理学与整合生物成像（MBIB）部们的资深科学家Eva Nogales领导的一个研究团队深入了解了PRC2的结构以及它受到调控影响基因沉
默的方式。相关研究结果于2018年1月18日在线发表在Science期刊上和于2018年1月29日在线发表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上，论文标题分别为“Structures of human
PRC2 with its cofactors AEBP2 and JARID2”和“Cryo-EM structures of PRC2 simultaneously engaged with two functionally distinct nucleosomes”。
这两篇论文为理解PRC2功能提供一种结构框架，而且就后面的那篇论文而言，这些结构是首次说明了这种类型的分子如何与它的底物结合。对人PRC2及其在细胞中的天然搭档的结构描述为理
解PRC2复合物调节基因表达的机制提供了重要的见解。这些信息可能为开发癌症疗法提供了新的可能性。
PRC2是一种对正常发育至关重要的基因调节因子。基因组DNA被包装成核小体，而核小体是由DNA缠绕在组蛋白上形成的。组蛋白具有长的多肽尾巴，这些尾巴能够通过添加和除去较小的化学
基团来加以修饰。这些修饰影响核小体彼此之间以及与细胞核中的其他蛋白复合物之间的相互作用。PRC2在细胞中的功能就是让一种组蛋白（即组蛋白H3）发生特定的化学变化，这会关闭或
者说沉默已被PRC2修饰的基因组区域中的基因。
Nogales说，“毫不奇怪，精细的机制已进化出，从而确保PRC2在正确的时间里对正确的区域进行修饰，从而沉默这些区域中的基因。”这种调节故障不仅损害了发育过程，而且也会导致细胞
分化逆转和不受控制的细胞生长—这两者都是癌症的特征。Nogales继续说道，“因此，对PRC2的功能如何在空间和时间上加以调节对理解细胞发育是至关重要的。”
Nogales和她的团队利用结构生物学技术阐明生物分子，特别是蛋白和核酸（DNA，RNA），如何组装和结合，从而形成功能性的生物组装体。对它们的三维形状获得的详细见解将不仅有助于理
解它们如何发挥功能，而且还有助于理解这种功能如何在细胞中受到调节。这两项研究依赖于对生物分子进行成像的冷冻电镜技术，这种技术能够在非常小的规模上和多种构象下观察大的生
物分子。Nogales实验室博士后研究员Vignesh Kasinath和Simon Poepsel如今解析出PRC2的结构，这就为理解这种复合物如何受到调节来修饰组蛋白提供一种框架。
Kasinath、Poepsel、Nogales和他们的同事们在Science期刊上发表的第一项研究在原子水平下详细地可视化观察完整的PRC2的结构。Kasinath说，“为了获得组成功能性PRC2的所有部分或者
说亚基的这种高分辨率结构和可视化观察额外的被称作辅因子的蛋白亚基如何有助调节它的活性，我们开展了3年的研究工作。非常明显的是，当两种辅因子（即AEBP2和JARID2）结合到
PRC2上时，它们模拟组蛋白H3的多肽尾巴，这提示着辅因子和组蛋白尾巴一起携手调控PRC2功能。这项结构研究表明人们有很大的希望开发出抵抗癌症中的PRC2功能障碍的新药
物。”
第一项研究得到发表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上的第二项研究的补充。第二项研究提供了PRC2结合到组蛋白H3上时的结构图片，其中PRC2对组蛋白H3进行修饰作为一种
基因沉默信号。这些结构很好地说明了这种复杂的复合物的作用机制。Poepsel说，“PRC2能够同时接触两个核小体。我们的冷冻电镜图像有助我们理解这种复合物如何能够识别在一个核小体
中存在的组蛋白修饰，并且将这个相同的化学物标签放在一个相邻的核小体上。这一系列活性使得PRC2能够让这种修饰在相邻的基因位点上进行扩展，从而让它沉默。Nogales补充道，“可视
化观察这些相互作用是非常困难的。我们已在基因调控因子如何能够结合和识别核小体方面迈出了重要的一步。”
PRC2对所有多细胞有机体中的基因调控和表达是必不可少的。来自这两项研究的结果为癌症治疗开辟了巨大的可能性，同时也扩大了我们在分子水平上对基因调控的了解。Nogales说，“鉴于
PRC2在癌症中存在调节异常，因此它成为开发潜在药物的一个好的靶标。由这些研究得出的关于PRC2的基本了解将在植物和动物生物学中产生广泛的影响。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Vignesh Kasinath, Marco Faini, Simon Poepse et al. Structures of human PRC2 with its cofactors AEBP2 and JARID2. Science, Published online: 18 Jan 2018,
doi:10.1126/science.aar5700
Simon Poepsel, Vignesh Kasinath & Eva Nogales. Cryo-EM structures of PRC2 simultaneously engaged with two functionally distinct nucleosomes. Nature Structural &
Molecular Biology, Published online: 29 January 2018, doi:10.1038/s41594-018-0023-y