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帕金森病是一种慢性神经退行性疾病，影响了美国约100万人口，全球约700-1000万人口。据估计，高达15%的帕金森病患者具有难治性运动波动，左旋多巴也无法有效控制。虽然大多数帕金森病患者的病因尚不清楚，但该疾病的运动症状是由于产生神经递质多巴胺的中脑神经元缺失引起的。目前还没有能有效减缓或逆转帕金森病进展的疗法，左旋多巴仍是该疾病的标准治疗方法。但随着疾病进展，患者对治疗的反应变差，经历较长时间的运动缓慢和僵硬，用药也无法达到最佳效果，这一时期叫做“关闭期（off-time）”。药物起效的时间，也就是“开启期（on-time）”也变短。为这类患者提供有效的疾病缓解成为医药领域亟待解决的难题。
▲Voyager Therapeutics的多个基因疗法管线（图片来源：Voyager Therapeutics官方网站）
VY-AADC是Voyager Therapeutics研发的基因治疗载体，有望为这类患者提供有效治疗。帕金森病的进行性运动症状很大程度上归因于中脑黑质中多巴胺神经元的死亡，这部分神经元能在AADC酶的催化下将左旋多巴转化为多巴胺，然后将多巴胺释放到壳核中的多巴胺受体。在晚期帕金森病中，黑质中的神经元退化，壳核中的AADC酶也显着减少，限制了大脑将左旋多巴转化为多巴胺的能力。然而，壳核中的内在神经元并不退化。VY-AADC由腺相关病毒-2衣壳和启动AADC基因表达的巨细胞病毒启动子组成，可以将AADC基因直接递送至多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元，使壳核中的神经元表达AADC酶，将左旋多巴转化为多巴胺。因此，VY-AADC有望持久地增强左旋多巴向多巴胺的转化，通过一次施药恢复患者的运动功能并缓解症状，从而提供具有临床意义的改善。
这项研究的最新结果表明，在一次性施用基因疗法后，患者的多个运动功能测量都得到持续、剂量依赖和时间依赖的改善。这些测量包括患者报告的日志、帕金森病评分量表、生活质量和在12个月时无麻烦性运动障碍的开启期日志。结果还包括队列1患者报告的从基线到3年的无麻烦性运动障碍开启期持续2.1小时的改善，队列2从基线到18个月的持续和有临床意义的3.5小时改善，以及队列3从基线到6个月的1.5小时改善，且从6个月持续到12个月。
▲不同队列的患者与基线相比的改善（图片来源：Voyager Therapeutics官方网站）
“VY-AADC对患者的多项运动功能和生活质量测量的持续改善和程度令我们感到满意，这与VY-AADC的作用机制一致，表明患者在几乎不服用左旋多巴的情况下有能力制造更多的多巴胺，并改善他们的运动功能，”Voyager Therapeutics首席医学官Bernard Ravina博士说：“在我们的剂量范围1b期临床试验中，我们系统地增加了VY-AADC的剂量，以便在启动关键项目之前选择最佳剂量。我们认为已经通过队列2的剂量实现了这一点，这些患者在18个月时的无运动障碍开启期增加了5个小时，并且关闭期减少了60%以上。不出所料，队列3的剂量导致更多的左旋多巴诱导的运动障碍，可以通过显着减少患者的口服左旋多巴及相关药物解决，但与队列2相比，在12个月时运动功能的控制力下降。鉴于使用队列2的剂量能改善运动功能且使口服左旋多巴的范围更广，我们很高兴地将此视为我们在关键项目中可能使用的剂量，同时仍计划在下一季度审查脑后给药（队列1-3为脑顶给药）的1期临床6个月结果。我们期待着与FDA在C型会议中审查这些1b期研究的结果，并期待在2018年中期为关键2-3期项目中的首位患者提供治疗。”(生物谷 Bioon.com)