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日前，宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员与Precision Biosciences公司合作，利用该公司独特的基因组编辑技术，成功在恒河猴(rhesus macaques)模型中让编码PCSK9蛋白的基因失活，从而显着降低动物体内的LDL水平。这一在大型非人灵长类动物模型中获得的成功为在人体中检验这一基因疗法铺平了道路。这项研究发表在最新一期的《Nature Biotechnology》期刊上。
LDL又被称为“坏”胆固醇，它的水平升高是导致心血管疾病的重要原因。而降低LDL疗法的最新突破是称为PCSK9抑制剂的一类药物的出现。PCSK9通过与细胞中的LDL受体相结合，导致LDL受体被降解，而不能被重新运送到细胞表面。而LDL受体和LDL的结合是细胞吸收分解LDL的重要一步。通过抑制PCSK9的活性，PCSK9抑制剂能够让更多的LDL受体重新回到细胞表面，从而增加对LDL的吸收和分解，降低血液中的LDL水平。
“通常大部分患者接受的治疗方法是重复接受PCSK9抗体注射，”文章的第一作者，宾大医学系基因疗法项目的王丽丽博士说：“而我们的研究表明，成功的基因组编辑能够让那些无法耐受PCSK9抑制剂药物的患者不再需要重复接受治疗！”
在这项研究中，Precision Biosciences公司的研究人员设计出一种特异性靶向PCSK9基因并且让其失活的大范围核酸酶(meganuclease)。大范围核酸酶是能够识别14－40碱基长度的核酸序列的归巢核酸内切酶。长识别序列让大范围核酸酶具备很强的特异性，从而减少它的脱靶效应。
宾大的研究人员将编码这种大范围核酸酶的基因整合在AAV病毒载体中，然后将它们注入恒河猴体内。试验结果表明，在接受中等和高剂量AAV载体治疗的动物中，一次性的AAV载体治疗可以导致PCSK9和LDL水平持续稳定的降低，PCSK9蛋白的水平降低了45～84％，而LDL的水平降低了30~60%。对动物肝细胞的分子分析表明，40～65％的肝细胞中的PCSK9基因成功受到基因组编辑。重要的一点是在这项试验中使用的AAV载体的剂量已经在治疗血友病的人类临床试验中被证明是安全有效的。
“大范围核酸酶和AAV载体的结合产生了迄今为止我们在非人灵长类动物中最出色的基因编辑效果，”这项研究的资深作者，宾大的医学教授James M. Wilson博士说。
下一步，研究人员将进一步努力减少该疗法产生的免疫毒性和脱靶效应。同时这项研究表明，使用AAV载体与大范围核酸酶的组合不但能够治疗高胆固醇血症，而且可以用于治疗因为肝脏细胞中出现的其它基因突变而导致的代谢疾病。(生物谷Bioon.com）