肿瘤免疫治疗发展史

肿瘤免疫治疗的作用目标是人体自身的免疫系统，并不直接针对肿瘤细胞，这种新型的治疗方法会促使人体T细胞等免疫细胞通过免疫反应对抗并清除肿瘤。2013 年《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之首，免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、肿瘤靶向治疗后的新一代的肿瘤治疗手段。从PD-(L)1抗体到CAR-T，肿瘤免疫学的进展正在改变许多癌症类型的治疗标准，而且药物开发和癌症治疗的范式也常被重新书写。目前，大量新的在研品种和公司正在以史无前例的数量进入肿瘤免疫治疗领域。然而肿瘤免疫治疗并非一鸣惊人，而是经历了136年的风云征程，此外，免疫疗法也存在诸多挑战，制约其创新和进一步发展。本文将从肿瘤免疫治疗发展史和现状两方面解读该疗法的前世今生。

一、肿瘤免疫治疗发展史

最近10年，免疫治疗被誉为人类最有希望攻克癌症的手段，是研究人员的利器，是癌症患者的希望，从PD-1到CAR-T，我们每天都在等待着免疫治疗的最新进展，希望其可以早一步进入临床，减轻癌症患者的痛苦。然而免疫疗法并不是一蹴而就，在经历了136年的漫长研发之旅，我们才真正找到了癌症免疫疗法运用的途径。在这个过程中，无数的科学家不懈努力，才造就了我们今日看到的免疫疗法。那么谁建立了免疫系统体系，谁第一个使用了免疫疗法？第一个获益的癌症患者是谁？这些问题，我们都将从免疫治疗的历史中找到答案（图1）。

二、肿瘤免疫治疗现状

2.1 肿瘤免疫治疗品种众多

截至2017年9月，已有26种免疫疗法获得美国FDA批准，并且有17种癌症都至少有一种获批免疫疗法作为治疗选择（表1）。根据作用机制，位于纽约的癌症研究所将这些肿瘤免疫治疗品种分为六类：（i）靶向T细胞的免疫调节剂，其作用于T细胞表面表达的抑制或激活分子（例如靶向CTLA-4、PD-1、CD40和GITR的品种）；（ii）作用于其他免疫细胞或肿瘤免疫微环境以释放抗肿瘤免疫力的其他免疫调节剂（例如调节IFNAR、CSF1R、IDO1、A2AR和KIR的品种）；（iii）诱导抗原特异性抗肿瘤免疫的肿瘤疫苗（例如sipuleucel-T）；（iv）通过工程化免疫细胞（例如T细胞）直接攻击癌细胞的细胞疗法（例如抗CD19的CAR-T细胞疗法）；（v）依赖于直接杀死肿瘤和激活抗肿瘤免疫力的溶瘤病毒（例如T-VEC）；（vi）靶向CD3的双特异性抗体，其将T细胞带到靶向的肿瘤细胞中用于直接杀伤（例如blinatumomab）。

除了获批品种，目前也有大量的肿瘤免疫治疗品种处于临床和临床前开发阶段。截至2017年9月，已经有940个品种处于临床开发阶段，1064个品种处于临床前阶段（图2）。此外，还有3042个活跃的临床试验正在评估这些临床阶段的免疫疗法，这些试验计划招募577076位病人。这些大量的有潜力的实验疗法、活跃的临床试验和正在计划的病人招募都表明我们正在进入一个能够改变更多癌症类型标准疗法的新时代。然而，肿瘤免疫治疗领域的快速扩张和变化莫测会给即使富有经验的临床研究者带来困惑，因为他们需要为病人选择合适的治疗方案。

2.2 在研品种集中于某些靶点

940个临床阶段的肿瘤免疫治疗品种属于462个不同的公司或者学术机构，这些品种针对271个不同的靶点，其中一半的品种仅针对40个靶点（图3）。例如，在164个靶向PD-1或PD-L1的药物中，有50个处于临床试验阶段（包括5个获批品种），其中34个是单克隆抗体，表明这些临床试验之间具有显着的重复性。此外，临床试验中针对非特异性肿瘤相关抗原（TAA）的药物有114种，其中98种是肿瘤疫苗，且仅有sipuleucel-T（一种自体树突状细胞疫苗）被批准用于前列腺癌（图4）。这些品种庞大的数量对资源的效率带来了挑战，尤其是登记进入临床试验的病人数量。肿瘤免疫疗法的临床研究如此拥挤，将会导致没有病人被用来开展临床试验。肿瘤免疫疗法开发和病人资源集中于某些靶点，而且一些靶点已经有获批的药物，这一现状很可能阻碍未来的创新。因此，倒不如投资这些珍贵的资源会更有效地加速癌症治疗的进展。

2.3 PD-1/L1组合疗法试验过度且多为研究员启动

尽管已经有五款抗PD-1/L1抗体药物被批准，然而CRI的肿瘤免疫治疗品种数据库显示，仍有大量的临床试验项目正在进行并在大量招募病人。截至2017年9月，全球共有约1600个抗PD-1/L1品种在开发中，涉及1502项临床试验，其中1105个是组合疗法。这些1105种联合疗法是将抗PD-1/L1药物与其他肿瘤免疫疗法、靶向治疗、化学疗法、放化疗相结合。值得注意的是，其中49个联合试验正式测试尚未获得批准的品种，而大多数联合试验则集中在五个已批准的药物上（图4）。

在1105种抗PD-1/L1药物联合试验中，60%（1105种有655种）是由非企业力量发起，例如独立的学术中心，政府机构，协作小组，非盈利组织（图5）。研究员启动的研究更具有探索性并且多以单中心方式实施，平均每个试验入选76例患者，而每个由企业发起的试验则为257例患者。联合试验的大量增加归因于研究者启动的肿瘤免疫治疗试验，这些试验是小规模的单中心试验以至于也许不能招募足够的病人并产生高质量的结果。

2.4 CAR-T是细胞疗法的主流，但仍存在许多挑战

根据不同的作用机制，细胞疗法可以分为7类：CAR-T，TCR-T，靶向非特异性肿瘤相关抗原（TAA）或者肿瘤特异抗原（TSA）的自体循环T细胞，肿瘤浸润T细胞（TIL），基于新技术（如诱导多能干细胞，CRISPR或者γδT细胞）的T细胞疗法，来源于自然杀伤细胞（NK）或者自然杀伤T细胞（NKT）的细胞疗法以及来源于其他细胞类型的疗法（如巨噬细胞或者干细胞）。根据CRI的肿瘤细胞疗法数据库，截至2018年3月，全球共有753项肿瘤细胞疗法，其中378项处于临床前阶段，160项处于临床I期，205项处于临床II期，6项处于临床III期，4项被批准（2项在美国，1项在韩国，另一项在意大利）。有趣的是，在753项细胞疗法中，有404项是CAR-T疗法（图6）。从地理分布来看，美国和中国引领全球细胞疗法开发的步伐，分别有344项和203项细胞疗法，占据所有细胞疗法的73%（图6）。大多数在中国开发的CAR-T疗法并非创新疗法，而是局部制备的品种，与美国已经批准或者晚期临床阶段开发的品种具有很多的相似性。

目前，肿瘤细胞疗法涉及113个不同的靶点，其中73个处于临床试验。CD19是CAR-T疗法中的主要靶点，而非特异性肿瘤相关抗原（TAA）/肿瘤特异抗原（TSA）是其他类型疗法的主要靶点（图7）。尽管靶向CD19或者BCMA（Bcell maturation agent）的CAR-T疗法具有意想不到的临床效果，但是仍存在许多挑战，例如CAR-T在某些血癌患者中持续性较短；实体瘤中免疫抑制微环境的原因致使CAR-T在实体瘤中穿透性较差，肿瘤杀伤效应有限；CAR-T疗法具有严重的副作用（细胞因子释放综合症、神经毒性和脱靶效应）；难于规模化制备。

肿瘤免疫治疗目前的临床图谱展现了学术机构和工业界极大的热情，该领域非常有潜力，而且有希望产生许多突破以改变多种癌症类型的标准疗法。然而，这个领域也充满了挑战：许多肿瘤免疫治疗品种集中于某些靶点（例如PD-1）；抗PD-1/L1联合试验之间是分裂的、不协调的；传统的试验设计不再适合临床肿瘤免疫治疗开发的快速变化；研究者启动的小规模的单中心试验也许不能招募足够的病人，进而影响高质量结果的产生；CAR-T疗法存在许多局限性。如果将肿瘤免疫治疗真正应用于患者，多区域合作、严格遵循科学以及采取新颖的试验设计将会是最好的方式。(生物谷Bioon.com）