EBioMedicine：基因版本差异或使抗HIV药物产生不同药效反应

2015年7月16日讯 /生物谷BIOON/ –一项针对人类组织及细胞的研究表明，除了患者未遵医嘱接受治疗这一种因素外，基因变异或成为治疗HIV和预防HIV感染药物失效的的主要原因。

根据EBioMedicine杂志的报道，来自约翰·霍普金斯大学的研究者发现抗HIV药物替诺福韦(tenofovir)在不同组织部位细胞中的起效方式不同，致使其出现个体药效差异。

替诺福韦是FDA 2001年批准用于治疗HIV的一种抗逆转录病毒药物。基于替诺福韦而开发的另一个抗HIV复方药物—特鲁瓦达口服制剂，在2012年被FDA批准用于预防HIV感染，其有效成分便包括替诺福韦。

来自约翰·霍普金斯大学医学院的医学副教授的Namandje Bumpus博士表示，若这一项研究得到证实，今后医生可要求HIV患者在使用替诺福韦前先进行基因检测，以便了解药物是否适合患者使用或者是否需要更改用药处方。

在该研究中，Bumpus博士及其团队重点探究参与替诺福韦活化过程的人体代谢酶。这类酶通过促使两分子磷酸基团结合至替诺福韦分子中，活化替诺福韦，进而发挥抗HIV作用。

研究者从健康受试者身上提取制备血液和组织样本，采用基因敲除技术，先后敲除可表达磷酸化功能靶点酶的基因，随后以替诺福韦作用于这些基因敲除组织细胞，检测药物能否代谢活化。

出乎Bumpus博士团队意料的是，研究结果证明，负责磷酸基团二次结合活化过程的酶存在组织分布特异性，如在血液及阴道组织中则由丙酮酸激酶介导，而直肠结肠组织中则由肌酸激酶介导。

随后，在一项替诺福韦临床试验中，研究者对142名受试女性进行了基因测序，寻找可影响丙酮酸激酶、肌酸激酶及负责磷酸基团首次结合过程的腺苷酸激酶2功能的个体基因变异情况。测序结果显示，8成受试女性存在基因变异体，累计存在71种变异体，计算机模拟推测其中一部分变异体可能致上述酶活力失效，进而影响替诺福韦的活化过程。

目前临床上已证实替诺福韦的强效性，因此对于部分患者未见效的案例，研究者们认为与患者未遵医嘱进行治疗存在很大关系。而根据以上研究推测，基因变异有可能是其中部分未见效病例的罪魁祸首。

该团队下一阶段工作，将着重探究特定基因变异体与药物反应性之间的联系。（基因宝jiyinbao.com）

生物谷推荐的英文文献：

Discovery of Genetic Variants of the Kinases that Activate Tenofovir in a Compartment-Specific Manner.

DOI： 10.1016/j.ebiom.2015.07.008

Tenofovir (TFV) is used in combination with other antiretroviral drugs for human immunodeficiency virus (HIV) treatment and prevention. TFV requires two phosphorylation steps to become pharmacologically active； however， the kinases that activate TFV in cells and tissues susceptible to HIV infection have yet to be identified. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC)， vaginal， and colorectal tissues were transfected with siRNA targeting nucleotide kinases， incubated with TFV， and TFV-monophosphate (TFV-MP) and TFV-diphosphate (TFV-DP) were measured using mass spectrometry–liquid chromatography. Adenylate kinase 2 (AK2) performed the first TFV phosphorylation step in PBMC， vaginal， and colorectal tissues. Interestingly， both pyruvate kinase isozymes， muscle (PKM) or liver and red blood cell (PKLR)， were able to phosphorylate TFV-MP to TFV-DP in PBMC and vaginal tissue， while creatine kinase， muscle (CKM) catalyzed this conversion in colorectal tissue. In addition， next-generation sequencing of the Microbicide Trials Network MTN-001 clinical samples detected 71 previously unreported genetic variants in the genes encoding these kinases. In conclusion， our results demonstrate that TFV is activated in a compartment-specific manner. Further， genetic variants have been identified that could negatively impact TFV activation， thereby compromising TFV efficacy in HIV treatment and prevention.