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今天美国生物技术公司Sangamo公布了其Hunter氏症（也称MPS II）体内基因编辑疗法SB-913的早期数据。两位低剂量患者没有什么应答，但两位中剂量患者使用SB-913 16周后糖胺聚糖（GAGs）水平有显着下降（尿GAG下降51%，硫酸皮肤素下降32%，硫酸类肝素下降61%）。但在外周血中没有检测到该基因表达的酶（IDS），Sangamo说GAGs下降足以说明IDS基因被修复，IDS没检测到一是现在检测方法不够灵敏、二是IDS可能合成了但被需要组织快速吸收。不过投资者没有这样乐观，今天Sangamo股票下滑24%。
药源解析
Hunter氏症是溶酶体储存疾病之一，是一种罕见遗传疾病，发病率在十万分之一左右。病人因为IDS基因变异而无法降解复杂多糖，导致这些物质在多种组织蓄积。现在的酶替代疗法如沙尔的Elaprase只适合轻度病人、也只能改善部分症状。现在Elaprase是静脉给药，但因为酶无法通过血脑屏障所以最严重的中枢症状无法改善。即使可以做到直接在中枢给药也将使用非常不方便，去年上市的CLN2酶替换药物Brineura需要每两周在无菌环境输入一次药物到脑脊液，每次要4、5个小时。AAV递送的SMA基因疗法显示可以部分进入中枢，所以和酶替代疗法比是个可能优势。另外基因疗法不需要象Elaprase一样每周注射一次，也是优势。
当然要把这些理想变成现实还不是件容易的事。SB-913并非传统基因疗法，而是基因编辑，即可以选择性把治疗基因插入到目标染色体部位，这可以降低基因疗法的插入变异风险。严格讲SB-913也不是真正的基因编辑，因为这个技术并非只修改变异碱基、而是利用一种叫做ZFN的核酸酶切断DNA然后提供一整条IDS供体基因，后者在基因修复中可能编入染色体。今年出由三位华人成立的基因编辑公司Beam在开发单碱基修复疗法。
Sangamo这个叫做CHAMPIIONS的试验去年11月招募第一位病人，是体内基因编辑技术的一个里程碑。今天这些数据可算是喜忧参半，看到GAGs下降确实是好事、但IDS水平根本检测不到、又没有其它方法可评价基因编辑效率是个严重问题。这些患者在使用SB-913同时还在使用酶替换疗法，令结果更加难以解释。如果SB913真有效那么患者停止酶替换疗法也应该GAGs水平下降，但专家说只有IDS水平达到正常50%以上才会冒这个风险。除了今天公布的中、低剂量数据，他们现在已完成高剂量组的病人招募，希望高剂量组的IDS水平能够达到足够停止酶替换疗法的水平以概念验证这个技术。
SB913作为先行者如果能建立这类疗法的开发路径，其它基因编辑技术也可以受益。CRISPR比ZFN更加简单易行，可能更有效扩大基因编辑技术的适应症范围。另一个比较成熟技术是在体外CAR-T基因编辑常用的TALEN。这些技术本质上与小分子蛋白降解技术PROTAC有一定相似之处，都是通过靶向分子拉近酶与底物的空间距离，当然PROTAC是利用内源性E3链接酶。这些技术是真正的黑科技，与阿司匹林这种疗效广泛但用了100多年我们还不知怎么改进的药物完全不同。这种自下而上的设计虽然依赖我们对生物过程的了解，但更可控。阿司匹林虽然不要任何生物学知识，但完全是靠天吃饭，当然更现代化的筛选技术可以增加走云的机会。现在制药业还处于初级阶段、要两条腿走路，这两个模式都有很多工作需要做。(生物谷Bioon.com）