Cell：致自闭症的基因突变只要一个足以！

2015年8月10日 讯 /生物谷BIOON/– 研究人员在去年12月时在自闭症的患者个体中发现了1000多个基因突变，但这些突变如何增加自闭症风险却还不得而知。而现在，UNC医学院的研究人员首次发现这些突变其中的一个是如何废掉一种分子开关并导致自闭症。文章发表在最新的Cell。

研究关注的是UBE3A酶。被一个磷酸盐分子粘合后，UBE3A就失去了活性。正是这种UBE3A开启关闭调节，才保证神经元和正常的脑发育过程。但研究小组发现自闭症关联的突变破坏这种调节开关。开关的破坏造成酶不能被正常失活。其结果就是UBE3A变得异常活跃，并驱动异常的脑发育和自闭症。

研究是在人细胞系以及小鼠模型上进行。研究员测序细胞样本的基因，包括患儿父母的细胞，他们发现父母们并没有活跃的UBE3A，但患儿却有。正是调节开关被毁坏，导致了UBE3A是永远激活的。研究人员随后将在患儿身上发现的这个突变引入动物模型中，他们看到所有神经元出现树突棘形成。这暗示了一个大问题，因为太多的树突棘已发现与自闭症有关。

之前有推论说UBE3A的过渡活性可能会导致孤独症,是因为15q染色体区域(包括UBE3A和其他几个基因)是自闭症人群中最常见的遗传改变区，被称为Dup15q综合征。而研究人员发现，是由蛋白激酶A（PKA）将磷酸基团“钉到”UBE3A酶上。这一发现具有治疗意义，因为已存在控制PKA的成熟药物。测试相关药物和化学物质后，已经发现有两种化合物能够显著减少神经元的UBE3A的活性。这预示着Dup15q患者大脑中UBE3A的活性或可以恢复到正常水平。

其中一种药物-咯利普兰（rolipram），先前已在治疗抑郁症的临床试验中进行测试，但由于某些副作用被中断。其中一个与Dup15q综合征相关的症状是癫痫中的突发猝死。考虑到这些威胁生命的症状，或许可以测试低剂量咯利普兰或其他药物，以增加PKA的活性，为Dup15q综合症患者提供一些症状缓解。研究人员表示或许药物的好处大于风险。Dup15q综合症的动物模型将会在未来被用来测试这种治疗方法。（基因宝jiyinbao.com）

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DOI: 10.1016/j.cell.2015.06.045

PMC

PMID
 
An Autism-Linked Mutation Disables Phosphorylation Control of UBE3A
Jason J. Yi, Janet Berrios, Jason M. Newbern, William D. Snider, Benjamin D. Philpot, Klaus M. Hahn, Mark J. Zylka

Summary
Deletion of UBE3A causes the neurodevelopmental disorder Angelman syndrome (AS), while duplication or triplication of UBE3A is linked to autism. These genetic findings suggest that the ubiquitin ligase activity of UBE3A must be tightly maintained to promote normal brain development. Here, we found that protein kinase A (PKA) phosphorylates UBE3A in a region outside of the catalytic domain at residue T485 and inhibits UBE3A activity toward itself and other substrates. A de novo autism-linked missense mutation disrupts this phosphorylation site, causing enhanced UBE3A activity in vitro, enhanced substrate turnover in patient-derived cells, and excessive dendritic spine development in the brain. Our study identifies PKA as an upstream regulator of UBE3A activity and shows that an autism-linked mutation disrupts this phosphorylation control. Moreover, our findings implicate excessive UBE3A activity and the resulting synaptic dysfunction to autism pathogenesis.