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2019年4月20日讯/生物谷BIOON/—活细胞内的精细分子网络使得它们能够感知和处理来自环境的许多信号，以执行所需的细胞功能。合成生物学家已能够重建和模拟这种细胞信号处理的更简单形式。但是，如今，在一项新的研究中，来自美国莱斯大学、波士顿大学、布兰迪斯大学、麻省理工学院、哈佛大学和布罗德研究所的研究人员发现一种由自组装分子和预测建模驱动的新工具箱将允许科学家们构建在真核生物（包括人类细胞）中发现的复杂计算和信号处理。相关研究结果于2019年4月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Complex signal processing in synthetic gene circuits using cooperative regulatory assemblies”。论文通讯作者为莱斯大学助理教授Ahmad ‘Mo’ Khalil。论文第一作者为莱斯大学助理教授Caleb Bashor和Khalil实验室研究生Nikit Patel。
他们能够合成设计的这类组合信号处理是细胞自然而优雅地完成的任务，比如胚胎发育和分化中的那些任务。Khalil说，“通过采用一种我们所知道的共同原则，即调节性分子协作和形成高阶组件的能力，你能够对细胞进行编程，以解决非常困难的计算和组合问题。这代表了一种与传统方法截然不同的设计基因电路的方法，它能够构建一类新的我们可以模拟和控制的细胞功能。”
首先，这些研究人员建立了一个简单的合成分子组件库，这些组件可以相互作用。这些组件中的每一个都有其独特的化学和动力学构成，可用于了解其行为。利用这些已知属性，他们构建了一个定量模型来预测这些分子的不同组合如何构建出高阶组件。他们随后能够使用该预测模型作为设计基因电路的指南，所设计的基因电路利用组合装配来执行所需的信号处理功能。
Bashor说，“基本上，这些组件通过极其微弱的交互作用彼此结合在一起。但是，所有这些微弱的相互作用在一个更大的复合体中叠加起来，会形成一个非常紧密的结构。因此，当只有不多的组件在四周漂浮时，它们不会形成复合体。当它们达到临界浓度时，它们就会看到彼此，它们基本上可以结合在一起形成复合体。”
这种复合体本身由三个组件组成：一种控制基因活化的合成转录因子、转录因子结合的DNA序列，以及一种将前两种组件固定在一起的合成“钳”分子。这种复合体可以允许它们调整细胞对输入信号的响应强度，并在所需的时间开启和关闭这种响应。但也远远不止这些。
Khalil说，“我们正在利用和试图建立的是生物学中最强大和最普遍的特征之一：协同作用（cooperativity）。一种考虑协同作用的方法是它允许整体大于其各部分的总和。”
通过使用他们的系统，所产生的工程细胞对所需的化学或环境输入作出响应而合成分子组件。在一项实验中，他们对酵母细胞进行编程以响应两种不同的化学物质，特别是以模拟或数字方式响应这两种化学物质的不同浓度。
在模拟电路中，这种响应是连续的；如果两种化学物质或其中的一种的浓度都很低，那么就会出现分级响应（graded response）。但是在数字电路中，存在一种全有或全无的离散响应—就像信号转换为仅由0（关闭）和1（开启）组成的二进制代码一样。
通过利用这种调整分子组件之间协同作用的新能力，他们发现他们可以将细胞的响应从迟钝转变为敏锐—复合体的协同作用越多，这种响应越敏锐。响应的敏锐性—当信号达到临界阈值时系统响应的强烈程度—是数字信号处理的关键。
Khalil说，“将这种类型的响应设计到转录因子中是允许我们对细胞进行编程以执行各种复杂工作—比如布尔逻辑、时间滤波，甚至频率解码—的关键。”
从模拟到数字的升级是多年研究的结晶。模数转换器及他们的其他合成基因电路可用于探索和操纵指导免疫细胞和干细胞功能的调控程序，其最终目标是利用工程化人体细胞开发基于细胞的转化疗法。
众所周知，大自然只用很少的部件就完善了非常强大的信息处理，但由于人类细胞的复杂性，要精确地还原这一过程几乎是不可能的。通过在一种含有合成部件的简单酵母细胞模型中重现人类细胞在DNA水平上处理信息的方式，这些研究人员能够根据基本原理重建复杂的信号。这是一个很好的例子，说明像工程师一样思考可以开启一种新的方式来回答主要的生物学问题。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Caleb J. Bashor et al. Complex signal processing in synthetic gene circuits using cooperative regulatory assemblies. Science, 2019, doi:10.1126/science.aau8287.