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2015年8月31日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，刊登在国际杂志Nature上的一篇研究论文中，来自美国麻省大学医学院（University of Massachusetts Medical School）等处的科学家通过研究揭示了肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)患者机体最为常见的基因突变干扰正常细胞功能的分子机制，这或许就为开发新型策略来治疗相关的大脑疾病提供新的思路。
研究者表示，突变会干扰RNAs以及蛋白质在细胞核中的出入，本文研究表明ALS和FTD中的常见基因突变会阻断信息的传递，使得大脑和脊髓中的神经元处于退化和死亡的阶段；四年前研究人员鉴别出了名为C9ORF72的基因突变，而如今研究者发现C9ORF72的突变是引发ALS发生的罪魁祸首，同样C9ORF72基因的突变也会FTD的发生。
J. Paul Taylor博士表示，截至目前为止研究者认为C9ORF72基因的突变是和ALS及FTD发病相关的最常见的遗传缺失，因此理解该突变引发疾病的分子机制对于后期开发新型疗法阻断或逆转患者大脑及脊髓中神经元的死亡提供了新的希望。
在美国每年都有将近5600名个体被诊断为ALS，其中90%以上的的患者都没有疾病家族史，基因C9ORF72的突变在ALS患者中占到了4%至6%的比例，而在有家族史的患者中则占到了25%至40%的比例。正常情况下基因C9ORF72包含一段有20个重复或者更少重复的锻炼DNA，而在突变基因中，该序列GGGGCC则会扩张并且异常重复几十倍甚至几千倍，其产生的RNA就会不断重复，最终引发损伤细胞的异常形状的RNA及蛋白质。
为了确定这种重复是否会影响细胞，研究者Brian Freibaum就开发了一种ALS和FTD的果蝇模型，模型就包括含有多种重复序列的C9ORF72基因，相比正常重复数量的果蝇而言，含有58个序列重复的果蝇往往会出现严重的疾病症状；随后研究者就对超过80%的突变果蝇基因组进行筛选来追踪C9ORF72基因序列重复的后果。
通过连续地敲除每一个基因，研究者鉴别出了18个修饰基因，这些基因的缺失会导致症状减轻或加重，而这18个基因也参与了核转运过程。研究者表示，检查携带C9ORF72基因突变患者产生的神经元或许就可以揭示细胞核中的RNA组成，当研究者将细胞核内和核外的RNA浓度进行对比时，他们发现相比不携带突变的个体而言，携带突变的患者机体神经元中RNA的密度要高于前者35%，该研究包括对5名携带C9ORF72突变的患者产生的神经元进行分析所得，而这种突变并不会对相同病人机体皮肤成纤维细胞的RNA浓度产生类似的影响，因此这就表明基因C9ORF72突变带来的损伤或许仅限于大脑中。
最后研究者Taylor表示，后期我们还将继续研究来确定为何这种新鉴别出的基因缺失会对神经元产生毒性作用，而研究者需要在后期疗法中逆转这种缺失，比如阻断或沉默突变基因的表达，研究者相信进行更多深入的研究或将为开发治疗ALS和FTD的新型疗法提供帮助。（基因宝jiyinbao.com）
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GGGGCC repeat expansion in C9orf72 compromises nucleocytoplasmic transport
Brian D. Freibaum, Yubing Lu, Rodrigo Lopez-Gonzalez, Nam Chul Kim, Sandra Almeida, Kyung-Ha Lee, Nisha Badders, Marc Valentine, Bruce L. Miller, Philip C. Wong, Leonard Petrucelli, Hong Joo Kim, Fen-Biao Gao & J. Paul Taylor
The GGGGCC (G4C2) repeat expansion in a noncoding region of C9orf72 is the most common cause of sporadic and familial forms of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia1, 2. The basis for pathogenesis is unknown. To elucidate the consequences of G4C2 repeat expansion in a tractable genetic system, we generated transgenic fly lines expressing 8, 28 or 58 G4C2-repeat-containing transcripts that do not have a translation start site (AUG) but contain an open-reading frame for green fluorescent protein to detect repeat-associated non-AUG (RAN) translation. We show that these transgenic animals display dosage-dependent, repeat-length-dependent degeneration in neuronal tissues and RAN translation of dipeptide repeat (DPR) proteins, as observed in patients with C9orf72-related disease. This model was used in a large-scale, unbiased genetic screen, ultimately leading to the identification of 18 genetic modifiers that encode components of the nuclear pore complex (NPC), as well as the machinery that coordinates the export of nuclear RNA and the import of nuclear proteins. Consistent with these results, we found morphological abnormalities in the architecture of the nuclear envelope in cells expressing expanded G4C2 repeats in vitro and in vivo. Moreover, we identified a substantial defect in RNA export resulting in retention of RNA in the nuclei of Drosophila cells expressing expanded G4C2 repeats and also in mammalian cells, including aged induced pluripotent stem-cell-derived neurons from patients with C9orf72-related disease. These studies show that a primary consequence of G4C2 repeat expansion is the compromise of nucleocytoplasmic transport through the nuclear pore, revealing a novel mechanism of neurodegeneration.