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FDA共批准两款脊髓性肌萎缩基因疗法，Zolgensma和Spinraza，在用药便利性、成本效益以及临床疗效上，前者都要优于后者。近日诺华公布了Zolgensma的最新临床数据，表明Zolgensma具有长期疗效性且安全性良好。2019年9月18日，百健宣布启动Spinraza高剂量临床试验DEVOTE，以期取得更好的疗效。
脊髓性肌萎缩
脊髓性肌萎缩（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种遗传性神经退行性疾病，由单基因运动神经元存活基因SMN1缺陷引起，无法产生足够的SMN蛋白，根据SMN蛋白缺失程度会造成肌肉无力甚至瘫痪。
新生儿患SMA机率约为1/1000，其中90%的新生儿不能活过2岁或永久依赖呼吸机生存。新生儿患者中，按照SMN2基因拷贝数可将SMA分为3型，其中1型SMA最严重（SMN2基因数仅为2），患儿一般活不到2岁。
新生儿中SMA分型
Spinraza和Zolgensma
根据SMA致病机理，治疗SMA主要有两种思路：
1） SMN1基因替代疗法，SMN1基因是SMN蛋白生产的主力军，这种疗法可以最大程度的恢复SMN蛋白活力；
2） 通过修饰SMN2基因的前信使RNA剪接，制造出正常SMN蛋白，在一定程度上补充SMN1缺失，恢复部分SMN蛋白活力。
SMA的治疗思路
FDA共批准了两种SMA基因疗法，Spinraza和Zolgensma（AVXS-101），前者采用的是第1种思路，后者采用的第2种思路。
Spinraza是一种反义寡核苷酸（SAO）药物，通过修饰SMN2基因的前信使RNA剪接，从而制造出部分正常SMN蛋白。Zolgensma是一款一次性基因替代疗法，通过9型腺相关病毒（AAV9）将正常SMN1基因导入患者体内，取代缺陷型SMN1基因，从而可以有效合成功能正常的SMN蛋白。
基因疗法一直是天价药的代名词，百健将Spinraza定价为首年75万美元，之后每年花费37.5万美元，一次性疗法Zolgensma定价为212.5万美元。ICER对比两款基因疗法的QALYs发现，虽然Zolgensma定价远高于Spinraza，但从成本效益来看，Zolgensma要比Spinraza划算很多。
就临床疗效而言，与Spinraza（ENDEAR）相比，SMN1基因替代疗法Zolgensma（START）表现出明显的优势。临床试验START中，接受Zolgensma治疗一个月后，92%的新生儿的CHOP INTEND评分增加超过4；接受Zolgensma治疗的12名新生儿中91.7%（11/12）可以保持坐姿超过30秒，4名新生儿在帮助下可以站立。
Spinraza和Zolgensma的部分临床数据
百健开展Spinraza高剂量临床试验
上文比较了Spinraza和Zolgensma，可以看出无论是成本效益、用药便利性，还是临床收益，Zolgensma都要优于Spinraza，但诺华目前的数据还不能证明Zolgensma的长期疗效和安全性。
近日，诺华旗下AveXis宣布，Zolgensma可将患者无事件生存期延长到5岁。临床I期试验START的长期随访数据表明，截止到2019年5月31日，参与随访的10名患者都存活且继续保持着发育里程碑，患者的平均年龄为4.2岁（3.7-5.0），接受Zolgensma治疗后的平均时间为3.9年（3.5-4.6）。其中有两名患者接受Zolgensma治疗后，未接受Spinraza，可以在协助下站立。
迫于Zolgensma的压力，2019年9月18日，百健宣布开展Spinraza临床试验DEVOTE，主要对比已获批的12 mg和28 mg高剂量，用以评估是否高剂量的Spinraza可以带来更好的疗效。DEVOTE是一项II/III期、随机、剂量递增试验，入组患者将为126名各个年龄段的SMA患者。
基于临床前研究，百健递交Spinraza上市申请时的剂量为12 mg，DEVOTE临床中设计的Spinraza剂量为28 mg和50 mg。动物试验猴子中，Spinraza的毒性剂量为3 mg和4 mg，换算到人体为450-520 mg，DEVOTE试验中对应的最大剂量为140-156 mg，也就是说安全性可以通过。
此外，Spinraza的一项临床II期试验表明，与6 mg剂量相比，12 mg剂量具有更好的运动里程碑表现，预示28 mg和50 mg的Spinraza会具有更好的临床收益。但是，Spinraza高剂量下的安全性和疗效还要临床数据证明。(生物谷Bioon.com）