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2019年10月08日讯 /生物谷BIOON/ —阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（Merck & Co）近日公布了Lynparza（中文品牌名：利普卓，通用名：olaparib，奥拉帕利片剂）治疗前列腺癌III期临床研究PROfound的详细结果。该研究共入组了387例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者，这些患者在其同源重组修复（HRR）基因中发生突变、并且其疾病在接受新的激素制剂（NHA，如阿比特龙[abiraterone]或恩杂鲁胺[enzalutamide]）治疗后病情进展。
研究的目的是在2个队列中携带HRR突变（HRRm）基因的mCRPC男性患者：主要终点是BRCA1/2或ATM基因存在突变的男性患者，然后，如果Lynparza显示临床出获益，则对携带HRRm基因（BRCA 1/2，ATM，CDK12和其他11个HRRm基因）的总体试验群体进行正式分析。
值得一提的，PROfound研究是评估一种靶向药物在生物标志物选择的前列腺癌患者群体中获得阳性结果的首个III期研究。结果显示，在BRCA 1/2或ATM突变肿瘤患者中，Lynparza在主要终点——放射学无进展生存（rPFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。具体而言，与接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者相比，接受Lynparza治疗的患者放射学无进展生存期延长一倍（中位rPFS：7.4个月 vs 3.6个月）、疾病进展或死亡风险显著降低66%（HR=0.34[95%CI:0.25-0.47]，p＜0.0001）。
此外，该研究还达到了在总体HRRm群体中的rPFS关键次要终点：与接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者相比，接受Lynparza治疗的患者放射学无进展生存期显著延长（中位rPFS：5.8个月 vs 3.5个月）、疾病进展或死亡风险显著降低51%（HR=0.49[95%CI:0.38-0.63]，p＜0.0001）。
在关键次要终点疼痛进展时间（TTPP）方面，在携带BRCA 1/2或ATM突变的患者中，Lynparza的中位TTPP尚未达到，阿比特龙和恩杂鲁胺的中位PFS为9.92个月（HR=0.44[95%CI:0.22-0.91]，p=0.0192）。
在中期分析时间点，结果还显示出改善总生存期（OS）的趋势，这是研究的另一个关键次要终点。具体数据为，在携带BRCA 1/2或ATM突变的患者中，Lynparza的中位OS为18.5个月、阿比特龙或恩杂鲁胺的中位OS为15.1个月（HR=0.64[95%CI:0.43-0.97]，p＜0.0173）。需要指出的是，在最初接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者中，有81%的患者在确认疾病进展后转入了Lynparza治疗。在此次中期分析时间点，OS终点没有达到统计学意义。探索性分析显示，此次中期分析时在HRRm群体中观察到了OS的类似趋势，接受Lynparza治疗的患者中位OS为17.5个月，接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者中位OS为14.3个月（HR=0.67[95%CI:0.49-0.93]）。
确认的总缓解率（ORR）关键次要终点方面，在携带BRCA 1/2或ATM突变的患者中，Lynparza治疗患者中确认的ORR为33.3%、阿比特龙或恩杂鲁胺治疗患者中确认的ORR为2.3%（p＜0.0001）。对总体HRRm群体开展的一项探索性分析显示，Lynparza治疗患者中确认的ORR为21.7%、阿比特龙或恩杂鲁胺治疗患者中确认的ORR为4.5%。
该研究中，Lynparza的安全性和耐受性与之前的临床研究中观察到的一致。目前，阿斯利康和默沙东还在探索前列腺癌的其他试验，包括正在进行的III期PROpel试验，评估Lynparza作为一种一线疗法联合阿比特龙治疗携带或不携带HRR突变的mCRPC患者。
阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士表示：“PROfound研究的结果表明，除了作为一种精准药物为携带BRCA突变肿瘤的转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供实质性益处之外，Lynparza在BRCA之外的其他同源重组修复（HRR）相关基因中存在突变的肿瘤也有效。PROfound研究验证了在该疾病中与同源重组修复相关的多个基因中PARP敏感性的概念，该研究也标志着首个使用分子标志物来识别靶向药物治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的首个阳性III期研究。我们正与全球监管机构合作，尽快将Lynparza带给这些患者。”
PROfound研究的首席调查员之一、西北大学综合癌症中心副主任Maha Hussain表示：“在过去15年来，我们已经看到了男性转移性去势抵抗性前列腺癌治疗的进步。然而，到目前为止，这种疾病的治疗继续使用“一刀切”的方法，忽略了肿瘤的基因组组成及其如何提示治疗决策以更好地进行个性化护理并影响预后。我对PROfound研究中Lynparza具有临床意义的治疗益处感到兴奋，该药为这种晚期疾病患者群体提供了分子靶向治疗的潜力。我相信，我们正在进入转移性去势抗性前列腺癌个性化护理和精确治疗的一个新时代。”
Lynparza是一种首创、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可利用肿瘤DNA损伤修复（DDR）通路的缺陷优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了Lynparza治疗存在DNA损伤修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。
Lynparza是全球上市的首个PARP抑制剂，于2014年12月首次获美国FDA批准。截至目前，该药已获全球64个国家批准，用于维持治疗铂敏感复发性卵巢癌（不论BRCA状态如何）。该药在美国、欧盟、日本和其他一些国家被批准作为一线维持疗法，用于含铂化疗后病情缓解的BRCA突变（BRCAm）晚期卵巢癌。此外，在包括美国和日本在内43个国家还被批准用于先前接受过化疗的生殖系BRCAm HER2阴性转移性乳腺癌，在欧盟，该适应症包括局部晚期乳腺癌。目前，Lynparza治疗卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌正在接受其他管辖区域的审查。
阿斯利康与默沙东于2017年7月达成肿瘤学全球战略合作，共同开发和商业化Lynparza及另一种MEK抑制剂selumetinib治疗多种类型肿瘤。在PARP抑制剂范畴，Lynparza拥有最广泛和最先进的临床试验开发项目。目前，双方正在合作，调查Lynparza作为单药疗法以及组合疗法用于广泛类型肿瘤的治疗潜力。
在中国市场，Lynparza（利普卓）于2018年8月获批，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。Lynparza是中国市场首个获批治疗卵巢癌的靶向药物，标志着中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。（生物谷Bioon.com）